胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）是近年來降糖藥物的一個熱點(diǎn)研究方向。GLP-1RA主要通過刺激胰島素分泌、減少內(nèi)源性葡萄糖生成、延緩胃排空、改善胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能等方面來發(fā)揮降糖作用。
GLP-1RA具有良好的降糖作用,還可以降低患者體質(zhì)量、血壓，部分GLP-1RA還可以有保護(hù)心血管和腎 臟的作用。GLP-1RA不良反應(yīng)較少，主要有胃腸道不良反應(yīng)、心率增加、低血糖反應(yīng)。因此，自首 個GLP-1RA類降糖藥上市以來，該類藥物得以迅速占領(lǐng)糖尿病市場。
諾和諾德公司于2021年8月初發(fā)布的公告稱，在Ozempic?與Rybelsus?的帶動下，2021年上半年該公司的GLP-1業(yè)務(wù)增長了21%。已經(jīng)上市的GLP-1R受體激動劑類降糖藥的歷年銷售額如圖1所示。
圖1 已上市GLP-1R激動劑的市場表現(xiàn)
從圖1可以看出，各種已經(jīng)上市的GLP-1R激動劑的市場表現(xiàn)大相徑庭，其中上市最早的艾塞那肽近10年的銷售額一直保持在10億美元左右，上市稍晚的利拉魯肽曾經(jīng)是GLP-1R激動劑市場的霸主，但因?yàn)閷＠狡趯?dǎo)致2020年的銷售額有所下降。2013~2014年間上市的三種激動劑只有度拉糖肽表現(xiàn)搶眼，被譽(yù)為“黑馬”，而albiglutide和利司那肽卻表現(xiàn)慘淡，其中前者在2020年已無銷售記錄。最新上市的司格美魯肽被譽(yù)為“效果最好的降糖藥”，剛上市兩年銷售額即已超過50億美元，口服劑型與肥胖新適應(yīng)證的獲批，則有望進(jìn)一步推動其市場的增長。
雖然FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了6種GLP-1R激動劑類降糖藥，但目前占主導(dǎo)地位的只有三種，故仍然存在有一定的未被滿足的臨床需求與有待填補(bǔ)的市場空白。
近日，EClinicalMedicine刊登的一篇題為IBI362 (LY3305677), a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: A randomised, placebo-controlled, multiple ascending dose phase 1b study的文章公開了由信達(dá)生物開發(fā)的每GLP-1與胰高血糖素受體雙重激動劑IBI362(LY3305677)每周給藥一次在中國成年超重或肥胖患者中的1b期試驗(yàn)結(jié)果；此前，Mathies M Jepsen 等人在Emerging glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the treatment of obesity一文中對處于臨床試驗(yàn)階段的擬用于治療肥胖癥的GLP-1受體激動劑進(jìn)行了綜述。本文以此為契機(jī)對GLP相關(guān)的PCT專利申請情況與技術(shù)發(fā)展趨勢進(jìn)行了分析。
01 數(shù)據(jù)庫與檢索方法
數(shù)據(jù)庫：espacenet
ta all "GLUCAGON LIKE PEPTIDE" OR ta any "GLP*") AND pn any "WO"
檢索日期：2021年9月27日
02 結(jié)果與分析
2.1 最早優(yōu)先權(quán)年—申請量分析
依各申請的最早優(yōu)先權(quán)年計，各最早優(yōu)先權(quán)年的申請件數(shù)如圖1所示。
圖2 各最早優(yōu)先權(quán)年的申請件數(shù)
2.2 主要分類號及其代表的技術(shù)的發(fā)展階段
合并同一件申請下相同的IPC與CPC，統(tǒng)計出各主要大組分類號下出現(xiàn)頻次最高的小組分類號，并統(tǒng)計出各小組分類號對應(yīng)申請的最早優(yōu)先權(quán)年的最小值（Q0）、第一四分位值（Q1）、第二四分位值（即中位值，Q2）、第三四分位值（Q3）與最 大值（Q4），通過Q1~Q4的分散/集中趨勢，即可反映出對應(yīng)技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀，若集中于早期，則表示對應(yīng)技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入衰退期；若分散相 對均勻，則表示對應(yīng)技術(shù)尚處于成熟期；若集中于晚期，則表示對應(yīng)的技術(shù)尚處于成長期。
2.2.1 A61K分類號
圖3 A61K下TOP10分類號及對應(yīng)申請的分析
表1 A61K下TOP10分類號含義
由于筆者對檢出的專利申請進(jìn)行了人工去噪處理，因此上述分類號的解讀均可以GLP類似物或其受體調(diào)控劑為基礎(chǔ)。
2.2.2 A61P分類號分析
圖4 相關(guān)申請數(shù)量>50的A61P分類號分析
表2 相關(guān)申請數(shù)量>50的A61P分類號分析
上述潛在用途的來源包括但不限于：① GLP或其類似物；② 以GLP受體為靶點(diǎn)的小分子化合物；③ 與①或②聯(lián)合用藥或復(fù)方的其他活性成分。
2.2.3 C07K分類號分析
圖5 相關(guān)申請數(shù)量排名前10的C07分類號分析
表3相關(guān)申請數(shù)量排名前10的C07分類號分析
2.2.4 C07D分類號分析
通過閱讀相關(guān)專利申請的名稱與摘要，發(fā)現(xiàn)與C07D相關(guān)的專利申請（N=86）大部分均GLP-1R小分子雜環(huán)激動劑，人工去噪后，從中篩選出GLP-1R小分子雜環(huán)激動劑相關(guān)的專利，納入下一步分析。
2.2.4.1 申請量-最早優(yōu)先權(quán)年分析
圖6 GLP-1R小分子雜環(huán)激動劑PCT專利申請分析
從圖5可以看出，依每件申請的最早優(yōu)先權(quán)看計，GLP-1R小分子雜環(huán)激動劑的申請啟動相 對晚于GLP類似物，而且雖然整體年度申請量相 對較低，也有波動，但自1996年至2019年整體上呈逐年增長的態(tài)勢，關(guān)于2020年下降的解釋可見圖1下的相關(guān)解釋。
前文對GLP相關(guān)的PCT專利申請進(jìn)行的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各項(xiàng)與GLP相關(guān)的主要技術(shù)目前均處于成熟期或成長期，至少暫未進(jìn)入衰退期。其中，以多肽類相關(guān)技術(shù)占大多數(shù)，而小分子雜環(huán)激動劑尚處于方興未艾的階段。
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