01 肝細胞癌
肝細胞癌（HCC，Hepatocellular Carcinoma）約占所有肝癌的90%。據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計，2019年全球肝細胞癌患者人數(shù)達77.6萬人，預(yù)計于2024年將增加至87.66萬人，于2030年增加至100萬人，2024年至2030年的復(fù)合年增長率為2.3%。我國是肝癌的高發(fā)國家，超過45%的HCC病例來自中國。我國的HCC患者人數(shù)于2019年達36.94萬人，預(yù)計于2024年增長至41.65萬人并于2030年增長至47.34萬人，2024年至2030年復(fù)合增長率為2.2%。
目前針對HCC的治療水平已大幅提升，從傳統(tǒng)的化療發(fā)展為多激酶抑制劑和檢查點抑制劑治療。但是，HCC患者的總體治療選擇仍然十分有限，尤其是對于晚期肝癌患者，僅有少量的二線和后續(xù)治療選擇。瑞戈非尼已獲美國FDA批準(zhǔn)作為晚期HCC的二線治療藥物，但臨床療效有限，僅實現(xiàn)了11%的ORR和2.8個月的OS。因此，晚期HCC患者仍存在巨大未滿足的臨床需求。
02 GPC3靶點介紹
GPC3全稱Glypican-3，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成員，并通過細胞膜上的糖基磷脂酰肌醇錨定連接于細胞表面。GPC3基因于1988年首次在大鼠上皮細胞系中被檢測。在人體中，GPC3基因表達的GPC3蛋白在不同的發(fā)育時期和不同的組織中表達存在顯著差異，如在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等癌癥中低表達或不表達，而在肝細胞癌中常處于過度表達。因此，許多研究認為GPC3在肝癌免疫治療中潛力巨大。
從作用機制的角度，目前GPC3蛋白和肝細胞癌的關(guān)系尚不明確。有研究認為GPC3蛋白與Wnt蛋白結(jié)合，促進Wnt與卷曲蛋白受體（Frizzled）的結(jié)合形成復(fù)合物，穩(wěn)定了下游β-連環(huán)蛋白（β-catenin）在胞質(zhì)內(nèi)聚集，增強信號強度，進一步上調(diào)細胞核內(nèi)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，促進C-myc或其他癌基因表達，使其與GPC3啟動子結(jié)合；也有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)GPC3表達提高后，促進C-myc的表達，兩者形成正反饋信號回路，最終導(dǎo)致HCC的發(fā)生與發(fā)展。
圖1：GPC3與HCC發(fā)展的作用機制
03 靶向GPC3藥物一覽
考慮到肝細胞癌巨大的患者人群且目前治療手段有限，作為肝細胞癌的潛在靶點，GPC3潛力巨大。目前，針對GPC3靶點的研發(fā)涉及單抗、雙抗及CAR-T療法。
（1）單抗療法：作為一個創(chuàng)新靶點，GPC3的研發(fā)管線并不擁擠，絕大多數(shù)單抗仍處于臨床前階段。羅氏旗下中外制藥（Chugai Pharmaceutical）的codrituzumab（GC33）是首 個靶向GPC3的抗體，目前處于臨床Ⅱ期。GC33是一款人源化靶向GPC3的單克隆抗體，靶向GPC3的C端524~563位的氨基酸之間的肽段，主要通過ADCC發(fā)揮抗腫瘤作用，臨床前試驗表明可明顯抑制肝癌裸鼠腫瘤的生長。
但GC33的臨床之路并不順利，屢次遭遇滑鐵盧。2016年，《Journal of Hepatology》雜志發(fā)表了GC33的二期臨床結(jié)果，結(jié)果顯示，GC33與安慰劑相比，并未明顯提升晚期HCC患者治療的PFS和OS，試驗失敗。禍不單行，2017年，《Cancer Chemother Pharmacol》發(fā)表GC33聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝細胞癌的Ⅱ期試驗結(jié)果，結(jié)果顯示聯(lián)用方案較單藥并不會導(dǎo)致更優(yōu)異的結(jié)果，試驗失敗。今年6月，中外制藥重啟了GC33的Ⅰ期臨床研究，適應(yīng)癥為實體瘤，在此次的試驗設(shè)計中，通過更高的藥物劑量、更精確患者群體的篩選，GC33臨床結(jié)果有望改善。
（2）雙抗療法：ERY974是一款CD3×GPC3的雙抗藥物，同樣由羅氏旗下中外制藥研發(fā)，2017年進入臨床Ⅰ期，近年來并無臨床數(shù)據(jù)的更新。ERY974一端靶向腫瘤細胞表面的GPC3靶點，另一端靶向T細胞表面的CD3靶點，重新定位T細胞實現(xiàn)對腫瘤細胞的殺傷。
結(jié)構(gòu)設(shè)計：
優(yōu)勢：（1）ERY974具有Fc結(jié)構(gòu)，F(xiàn)c端可通過與FcRn結(jié)合進入胞飲再循環(huán)過程避免被溶酶體降解，半衰期較長；（2）Fc區(qū)域保留了ADCC、CDC、ADCP作用，進一步提升治療潛力。
劣勢：Fc區(qū)域的保留導(dǎo)致藥物免疫原性可能較大，T細胞CD3的激活可能誘導(dǎo)“細胞因子風(fēng)暴”的風(fēng)險。此外，F(xiàn)c端的保留導(dǎo)致藥物的分子量較大，可能削弱藥物對實體瘤的潛在穿透力。
圖2：ERY974結(jié)構(gòu)圖
（3）CAR-T細胞療法：實體瘤適應(yīng)癥向來被認為是CAR-T療法的難點，但目前國內(nèi)針對GPC3 CAR-T細胞療法的研發(fā)可謂方興未艾，諸多企業(yè)布局了這一靶點，包括科濟藥業(yè)、藥明巨諾、藝妙神州等，其中科濟藥業(yè)的CT011臨床進展居前，目前處于臨床Ⅰ期，其余的產(chǎn)品均處于臨床前階段。
CT011是一款靶向GPC3的自體人源化CAR-T產(chǎn)品，基于科濟藥業(yè)的CycloCAR平臺構(gòu)建，是國內(nèi)首 個獲批IND的實體瘤CAR-T細胞候選產(chǎn)品，也是全球首 個獲得IND許可的靶向GPC3的CAR-T候選產(chǎn)品。截至2019年7月，共13名兩年內(nèi)至少復(fù)發(fā)兩次的HCC患者接受了CT011治療，ORR達20%，治療3年、1年和6個月患者的總生存率分別為10.5%、42%和50.3%，中位總生存期（OS）為278天。不良事件方面，出現(xiàn)一例5級CRS（7.7%，1/13），無3級及以上神經(jīng)**（NT）。
除了單藥療法外，公司正通過聯(lián)合方案拓展CT011的臨床應(yīng)用，如探索CT011/索拉非尼、瑞戈非尼聯(lián)合用于實體瘤的治療。2021 ASCO披露了CT011聯(lián)用方案的Ⅰ期臨床結(jié)果，截至2021年1月30日，試驗納入6名HCC患者，均先前接受過至少兩種前線治療，其中一名患者接受CT011和索拉非尼的聯(lián)用方案，3名患者接受CT011和瑞戈非尼的聯(lián)用方案。結(jié)果顯示，ORR達16.7%（1/6），DCR達50%，mPFS達4.2m，安全性方面，無DLT出現(xiàn)，未觀察到神經(jīng)**，3級及以上CRS發(fā)生率達50%。
圖3：CT011作用機制
（4）CAR-NK細胞療法：2017年底，科濟藥業(yè)在Molecular Therapy上發(fā)表了靶向GPC3的CAR-NK治療肝細胞癌的研究論文。臨床前結(jié)果顯示，靶向GPC3的CAR-NK細胞株在體外可特異性地殺傷表達GPC3的肝癌細胞，且不受血清可溶性GPC3、實體瘤低氧環(huán)境的影響。與CAR-T細胞治療相比，CAR-NK方案有望顯著降低治療成本。
04 總結(jié)
我國是肝細胞癌的高發(fā)國家，全球報告的HCC病例中超過45%來自中國，2019年，我國HCC發(fā)病人數(shù)達36.94萬人，預(yù)計到2024年增加至41.65萬人，復(fù)合增長率為2.4%。而目前針對晚期肝細胞癌的二線治療，盡管瑞戈非尼已經(jīng)獲批上市，但ORR僅11%，臨床獲益十分有限。GPC3作為肝細胞癌治療最有前景的靶點之一，有望為晚期肝細胞癌患者提供新的治療手段，希望針對這一靶點的研究不斷取得實質(zhì)性突破，凸顯靶點治療價值。
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