近日，渤健公布反義寡核苷酸藥物tofersen關(guān)鍵3期VALOR研究的頂線結(jié)果。該研究正在評(píng)估tofersen用于治療超氧化物歧化酶1（SOD1）突變的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）患者。結(jié)果顯示，研究沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)（改良ALS功能評(píng)定量表[ALSFRS-R]從基線至第28周的變化），但在生物活性和臨床功能的多個(gè)次要終點(diǎn)和探索性測(cè)定中發(fā)現(xiàn)了有利于tofersen的趨勢(shì)。
此外，對(duì)來(lái)自VALOR研究和其正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究（OLE）的數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)預(yù)先指定的整合強(qiáng)化了這些發(fā)現(xiàn)，并表明早期啟動(dòng)tofersen治療可導(dǎo)致SOD1-ALS患者運(yùn)動(dòng)功能、呼吸功能、肌力和生活質(zhì)量的多個(gè)指標(biāo)下降較少。VALOR研究和OLE研究中的大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，包括給藥程序疼痛、頭痛、肢體疼痛、跌倒和背痛。
ALS是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，平均生存期為3-5年。最常見(jiàn)的死亡原因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是一種罕見(jiàn)的ALS基因型，在全球約168000名患者中占比為2%。目前，還沒(méi)有針對(duì)ALS的基因治療方案。
鑒于該領(lǐng)域存在的關(guān)鍵未滿足需求，渤健將把目前正在進(jìn)行的早期獲藥計(jì)劃（EAP）資格擴(kuò)展至所有SOD1-ALS患者，在當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)允許此類計(jì)劃的國(guó)家中，未來(lái)獲取tofersen將會(huì)得到保障。EAP計(jì)劃使患者能夠在藥物獲得商業(yè)許可之前免費(fèi)獲得藥物。如果tofersen清晰的前進(jìn)路徑?jīng)]有確定，或者如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求進(jìn)行另一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)，渤健可能會(huì)修改或中止EAP。
VALOR研究和OLE研究：
tofersen是一種反義藥物，目前正在評(píng)估對(duì)SOD1-ALS的潛在治療作用。tofersen與SOD1 mRNA結(jié)合，允許其通過(guò)RNase-H降解，以減少SOD1蛋白的合成。渤健通過(guò)與Ionis Pharma的合作開發(fā)及許可協(xié)議，獲得了tofersen。目前，渤健也正在開展3期ATLAS研究，在攜帶SOD1基因突變、有疾病活動(dòng)生物標(biāo)志物證據(jù)的癥狀前患者中，評(píng)估tofersen延遲臨床發(fā)病的能力。
VALOR是一項(xiàng)為期28周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期研究，旨在評(píng)估tofersen（100mg）在SOD1突變相關(guān)ALS成人患者中的療效、安全性和耐受性、藥效學(xué)和生物標(biāo)志物效應(yīng)。該研究中，共有108例患者被隨機(jī)分組（n=72進(jìn)入tofersen 100mg組，n=36進(jìn)入安慰劑組）。其中60例患者符合研究方案定義的快速疾病進(jìn)展富集標(biāo)準(zhǔn)，組成了主要分析人群（“快速進(jìn)展”）。48名患者不符合這些預(yù)后富集標(biāo)準(zhǔn)（“緩慢進(jìn)展”）。
OLE研究是一項(xiàng)針對(duì)已完成VALOR研究的患者開展的3期研究。在VALOR研究中108例患者中，有95例進(jìn)入OLE研究。
頂線結(jié)果：
VALOR研究結(jié)果顯示：在主要分析（快速進(jìn)展）人群中，ALSFRS-R總評(píng)分從基線至第28周變化的主要療效終點(diǎn)方面沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。在生物活性和臨床功能（包括運(yùn)動(dòng)功能、呼吸功能和生活質(zhì)量）的多個(gè)次要和探索性測(cè)量中，可以觀察到有利于tofersen的趨勢(shì)。
在首 個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)：總CSF SOD1蛋白（一種靶標(biāo)參與的標(biāo)志物）與基線相比變化，在快速進(jìn)展人群、緩慢進(jìn)展人群中，tofersen組和安慰劑組觀察到的差異分別為38%、26%。血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）是神經(jīng)元變性的潛在標(biāo)志物，在血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）基線變化的第二個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面：在快速進(jìn)展人群、緩慢進(jìn)展人群中，tofersen組和安慰劑組觀察到的差異分別為67%、48%。
在快速進(jìn)展人群中，對(duì)呼吸功能（慢肺活量[SVC]；預(yù)測(cè)差異=7.9%）和肌力（手持測(cè)功機(jī)[HHD]；差異=0.02）的測(cè)量結(jié)果有利于tofersen。在多個(gè)探索性患者報(bào)告的疾病嚴(yán)重程度、生活質(zhì)量和疲勞結(jié)果測(cè)量中觀察到類似的趨勢(shì)。由于28周內(nèi)發(fā)生的事件數(shù)量較少，無(wú)法估計(jì)生存分析的中位事件發(fā)生時(shí)間。
此外，隨著OLE研究隨訪延長(zhǎng)，早期tofersen啟動(dòng)治療持續(xù)減緩整個(gè)人群臨床功能指標(biāo)的下降。
在VALOR研究中，接受tofersen治療的患者中最常見(jiàn)的不良事件（AE）是給藥程序疼痛、頭痛、肢體疼痛、跌倒和背痛。VALOR和OLE中大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度。在VALOR中，18.1%接受tofersen治療的患者、13.9%接受安慰劑治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。在tofersen組，5.6%的患者因不良事件而停止治療。安慰劑組沒(méi)有患者因不良事件而停藥。在VALOR及其OLE研究中，接受tofersen治療的患者中，有4.8%報(bào)告了嚴(yán)重的神經(jīng)事件，包括2例脊髓炎（2.0%）。VALOR研究中，tofersen組有一例死亡報(bào)告，經(jīng)確定與tofersen無(wú)關(guān)。
參考來(lái)源：Biogen Announces Topline Results from the Tofersen Phase 3 Study and its Open-Label Extension in SOD1-ALS
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
