近日，科倫藥業(yè)在CSCO年會(huì)上公布了SKB264的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)。截至2021年4月28日，17例患者接受了至少一次療效評(píng)估，SKB264總緩解率達(dá)41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）達(dá)70.6%。其中，5名三陰乳腺癌患者中2例實(shí)現(xiàn)部分緩解（ORR=40%），5名卵巢癌患者中3例實(shí)現(xiàn)部分緩解（ORR=60%）。安全性方面，三級(jí)以上不良事件主要包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（27.78%，5/18）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（22.22%，4/18）和貧血（16.67%，3/18）?？偟膩?lái)說(shuō)，SKB264在實(shí)體瘤患者中展現(xiàn)出良好的療效和安全性，但目前樣本量較少，仍需后續(xù)數(shù)據(jù)的支撐。

       SKB264為一款TROP2 ADC，是科倫博泰ADC平臺(tái)的重點(diǎn)品種。TROP2作為ADC領(lǐng)域研發(fā)的熱門(mén)賽道，近年來(lái)吸引多家企業(yè)布局，包括云頂新耀、科倫藥業(yè)、君實(shí)生物、詩(shī)健生物等。而ADC領(lǐng)域的龍頭企業(yè)第一三共/阿斯利康同樣深耕TROP2賽道，DS-1062全球研發(fā)已處于關(guān)鍵臨床，國(guó)內(nèi)于今年7月21日獲批臨床。TROP2 ADC國(guó)內(nèi)大戰(zhàn)一觸即發(fā)，競(jìng)爭(zhēng)格局如何，本文將一探究竟。

       （一）Trop2 淺析

       Trop2 是由TACSTD 2基因編碼表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，在人體不同的組織中，Trop2表達(dá)水平不同，其中乳腺的表達(dá)水平最高。在腫瘤細(xì)胞中，Trop2的表達(dá)明顯升高，并通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子信號(hào)通路、細(xì)胞周期蛋白表達(dá)及降低纖黏蛋白黏附作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移。此外，TROP2也可以與Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)中的β-連環(huán)蛋白相互作用，因而對(duì)細(xì)胞核癌基因的轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞的增殖起作用。總的來(lái)說(shuō)，Trop2的高表達(dá)與癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散息息相關(guān)，造成腫瘤患者生存期大幅縮短。

       圖：TROP2作用機(jī)制

       （二）Trodelvy：率先上市

       Trodelvy（Sacituzumab Govitecan，IMMU-132）是全球首 個(gè)上市的Trop2 ADC藥物，原研為Immunomedics。Trodelvy于2020年獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為三陰乳腺癌（TNBC）。2021年4月，Trodelvy再次獲批尿路上皮癌適應(yīng)癥。根據(jù)吉利德財(cái)報(bào)，2020年，Trodelvy實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入達(dá)4900萬(wàn)美元。

       從結(jié)構(gòu)上看，Trodelvy由三部分組成，分別是靶向Trop2的人源單抗Sacituzumab、馬來(lái)酰亞胺連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑SN-38，DAR等于7.4。

       在結(jié)構(gòu)上，SN-38的運(yùn)用可謂十分亮眼。SN-38為伊利替康的活性代謝物，是一款中等**的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，有效規(guī)避了微管抑制劑抗腫瘤譜狹窄等不足。通過(guò)中等毒素和高DAR的設(shè)計(jì)，Trodelvy不但保持了較高抗腫瘤的效力，而且有效降低了藥物的脫靶**，兼顧療效和安全性。

       圖：Trodelvy結(jié)構(gòu)

       數(shù)據(jù)來(lái)源：Immunomedics

       作為首 款上市的Trop2 ADC藥物，Trodelvy的臨床數(shù)據(jù)十分優(yōu)異。在ASCENT研究中，試驗(yàn)納入108名先前至少接受過(guò)兩種標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展的TNBC患者，Trodelvy實(shí)現(xiàn)了33.3%的客觀緩解率，其中CR達(dá)2.8%，mDoR達(dá)7.7個(gè)月，mPFS達(dá)5.5個(gè)月。尿路上皮癌適應(yīng)癥的獲批基于國(guó)際性2期單臂TROPHY研究，在112名可評(píng)估患者中，Trodelvy實(shí)現(xiàn)27.7%的客觀緩解率，其中完全緩解率達(dá)5.4%，部分緩解率達(dá)22.3%，mDoR為7.2個(gè)月。

       在國(guó)內(nèi)，Trodelvy的研發(fā)及商業(yè)化權(quán)益歸屬云頂新耀。2021年5月，NMPA已受理Trodelvy的生物制品上市許可申請(qǐng)，適應(yīng)癥為三線治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌。Trodelvy有望于2021年底獲批上市。

       （三）DS-1062：老將出馬

       DS-1062是由第一三共和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的一款靶向Trop2的ADC藥物。DS-1062由三部分組成，分別是靶向Trop2的人源IgG1單抗Datopotamab、可裂解半胱氨酸連接子和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶DXd，DS-1062的DAR為4。

       第一三共作為ADC領(lǐng)域的先行者和佼佼者，不斷用創(chuàng)造性的理念完善ADC藥物的研發(fā)思路。與大名鼎鼎的DS-8201相同，DS-1062同樣采用了DXd，DXd作為一種創(chuàng)新DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，活性為伊利替康（SN-38）的十倍，可干擾DNA復(fù)制、重組和基因表達(dá)。從Payload的角度，與Trodelvy相比，DS-1062的小分子藥物**更強(qiáng)，對(duì)靶細(xì)胞的殺傷能力更佳。

       此外，DS-1062并未沿用DS-8201超高DAR的設(shè)計(jì)，而是將DAR控制在4。實(shí)際上，科學(xué)界對(duì)于高DAR一向存在質(zhì)疑，高DAR可能削弱藥物的均一性，造成更高的毒副作用，而將DAR控制在4的水平可以有效獲得藥物療效和安全性的平衡。

       圖：DS-1062結(jié)構(gòu)

       數(shù)據(jù)來(lái)源：第一三共

       目前，DS-1062重點(diǎn)布局了非小細(xì)胞肺癌和三陰乳腺癌適應(yīng)癥。在2020WCLC上，第一三共披露了DS-1062治療晚期NSCLC的Ⅰ期臨床研究結(jié)果。175例既往標(biāo)準(zhǔn)治療（包括靶向藥、PD-1/L1、化療等）失敗的晚期NSCLC患者接受了DS-1062單藥三種劑量水平（4mg/kg 50例，6mg/kg 45例，8mg/kg 80例）的治療，其中6mg/kg組實(shí)現(xiàn)了21%的ORR，DCR達(dá)67%，PFS為8.2個(gè)月。

       在2021年ESMO乳腺癌線上會(huì)議，研究者公布了DS-1062治療TNBC的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)。在21例可評(píng)價(jià)的患者中，DS-1062初步客觀緩解率達(dá)43%，其中5例實(shí)現(xiàn)完全或部分緩解，DCR達(dá)95%。值得一提的是，研究還納入2名先前接受過(guò)Trodelvy且疾病進(jìn)展的患者。總的來(lái)說(shuō)，針對(duì)TNBC適應(yīng)癥，DS-1062具有超越Trodelvy的潛力，但考慮到目前樣本人群數(shù)量有限，后續(xù)仍需納入更多的試驗(yàn)人群，以進(jìn)一步確定藥物療效。

       （四）國(guó)內(nèi)Trop2 ADC布局：群雄割據(jù)

       考慮到Trop2對(duì)于乳腺癌、尿路上皮癌及非小細(xì)胞肺癌等的治療前景，國(guó)內(nèi)也有一批企業(yè)重點(diǎn)布局了這一靶點(diǎn)。除了云頂新耀和科倫藥業(yè)外，君實(shí)生物、詩(shī)健生物的TROP2 ADC均處于臨床階段，復(fù)旦張江的已提交IND，而石藥集團(tuán)、洛啟生物、豪森藥業(yè)等也擁有Trop2抗體專(zhuān)利，復(fù)宏漢霖license in日本Chiome旗下Trop2抗體中國(guó)區(qū)的商業(yè)化權(quán)益。

       君實(shí)生物/多禧生物的JS108為為注射用重組人源化抗Trop2單抗-Tub196偶聯(lián)劑，目前處于臨床Ⅰ期。2020年7月21日，JS108獲NMPA核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》，用于晚期實(shí)體惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。2020年11月25日，上海君實(shí)生物的JS108的1期臨床研究已完成首例患者給藥。

       詩(shī)健生物的ESG-401為一款重組人源化抗Trop2單抗-SN38偶聯(lián)物，該偶聯(lián)物采用創(chuàng)新型的高度穩(wěn)定可降解的聯(lián)接子，在循環(huán)中極少釋放游離毒素，在腫瘤組織高度富集并快速內(nèi)吞，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)。在一系列臨床前研究中，ESG-401表現(xiàn)出優(yōu)異的安全性，在高劑量的重復(fù)給藥的非人靈長(zhǎng)類(lèi)GLP安全性評(píng)價(jià)中，未觀察到脫靶**和腫瘤組織以外**。2021年7月21日，ESG-401獲批臨床。

       （五）總結(jié)

       Trop2的高表達(dá)與癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散息息相關(guān)，Trop2作為廣譜腫瘤標(biāo)志物，市場(chǎng)前景廣闊。近年來(lái)，Trop2 ADC藥物的研發(fā)進(jìn)展迅速，Trodelvy已于2020年順利通過(guò)FDA審批上市，并于當(dāng)年實(shí)現(xiàn)了4900萬(wàn)美元的銷(xiāo)售額。進(jìn)入2021年，Trodelvy再獲批尿路上皮癌適應(yīng)癥，有望進(jìn)一步拓寬銷(xiāo)售額。

       聚焦國(guó)內(nèi)，云頂新耀、科倫藥業(yè)、君實(shí)生物、詩(shī)健生物均深耕于Trop2 ADC，其中云頂新耀已遞交上市申請(qǐng)，有望率先獲批上市。但在熱鬧研發(fā)的背后，須警惕同質(zhì)化風(fēng)險(xiǎn)和研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，數(shù)十家企業(yè)的研發(fā)扎堆或?qū)е挛磥?lái)商業(yè)化階段的激烈競(jìng)爭(zhēng)，而百奧泰的Trop2 ADC已經(jīng)折戟。