9月9日，Adaptimmune Therapeutics公司宣布與羅氏旗下基因泰克公司達(dá)成一項戰(zhàn)略合作與許可協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化治療癌癥的同種異體細(xì)胞療法。

       Adaptimmune公司將負(fù)責(zé)利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生同種異體細(xì)胞技術(shù)平臺來生成T細(xì)胞，基因泰克公司將負(fù)責(zé)設(shè)計T細(xì)胞受體（TCR）。雙方將聯(lián)合開發(fā)靶向5種癌癥相關(guān)靶點的同種異體T細(xì)胞療法，以及個體化同種異體T細(xì)胞療法。

       根據(jù)協(xié)議，Adaptimmune公司將獲得1.5億美元的前期付款，并且有可能獲得超過30億美元的研發(fā)、監(jiān)管和推廣里程碑付款。

       iPSC的優(yōu)勢

       多能干細(xì)胞（Pluripotent Stem Cells, PSC）是一種可在體外無限擴增，并能分化為所有三個胚層的細(xì)胞，這兩個特性使其成為細(xì)胞療法最適合的細(xì)胞來源。多能干細(xì)胞的代表包括胚胎干細(xì)胞（Embryonic Stem Cells, ESC）和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSC）。

       目前，以CAR-T為代表的細(xì)胞療法雖然已經(jīng)顯示出了良好效果，但受制于多種因素，其患者可及性面臨較大挑戰(zhàn)。因此，從健康人中獲取細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，制造同種異體的"通用"細(xì)胞療法，是解決目前主流自體細(xì)胞療法局限性的關(guān)鍵策略。

       然而，從健康人獲得的同種異體細(xì)胞又面臨著免疫排斥問題，因此這些細(xì)胞如果想具有更好療效，不但需要對其能力進(jìn)行增強，還需要解除其免疫抑制，大量的基因改造必不可少。

       而原代細(xì)胞因為其有限的增殖能力，難以進(jìn)行大量基因編輯。而iPSC由于可以無限制增殖并且可以成功分化為淋巴細(xì)胞，使其有潛力解決原代細(xì)胞所面臨的限制。

       iPSC的特征在于它可以像胚胎干細(xì)胞一樣幾乎無限制的增殖，而且可以成功地被分化為淋巴細(xì)胞，從而為生產(chǎn)T細(xì)胞，NK細(xì)胞等細(xì)胞療法提供了一個可再生的細(xì)胞來源。這一特征解決了原代細(xì)胞來源有限，擴增程度有限的挑戰(zhàn)。

       此外，iPSC細(xì)胞在體外易于接受基因工程改造，這讓它們有潛力可以接受多輪的基因編輯，轉(zhuǎn)基因?qū)氲然蚬こ虄?yōu)化步驟，從而增強它們的效力、持久性和應(yīng)用范圍。相比之下，原代細(xì)胞接受多輪基因工程改造的潛力有限。

       結(jié)合以上兩個特點，iPSC還可以用于開發(fā)經(jīng)過基因工程改造的細(xì)胞系，采用由這種細(xì)胞系分化得到的細(xì)胞所開發(fā)的療法更加安全有效，且標(biāo)準(zhǔn)性強。

       從血液細(xì)胞生成iPSC，然后制造細(xì)胞療法的過程（圖片來源：參考2）

       iPSC研究受追捧，資本助力加速

       iPSC自被發(fā)現(xiàn)以來，便代表著一個極具商業(yè)價值的市場領(lǐng)域。根據(jù)2020年iPSC全球市場報告顯示，2018年全球iPSC市場價值約為19.8億美元，預(yù)計到2022年將以9.2％的復(fù)合年增長率增長至28.2億美元。

       目前，全球也有多家公司參與研發(fā)基于iPSC技術(shù)的細(xì)胞治療方式，全球而言也大多處于剛剛起步階段，諸如Fate Therapeutics、Takeda Pharmaceutical、Cynata Therapeutics、BlueRock Therapeutics、Sana Biotechnology、Vertex Pharmaceuticals、Heartseed、Century therapeutics、Shoreline Biosciences、Aspen Neuroscience等等均參與其中。目前，Allogene Therapeutics，Shoreline Biosciences， Fate Therapeutics等新興生物技術(shù)公司大都開發(fā)基于iPSC細(xì)胞分化生成的"即用型"細(xì)胞療法。

       國內(nèi)企業(yè)更是處于剛剛起步階段，目前主要有諸如剛剛完成融資的士澤生物、百濟(jì)神州、加科思、艾爾普再生醫(yī)學(xué)、北京呈諾醫(yī)學(xué)、中盛溯源、霍德生物、武漢睿健醫(yī)藥、艾凱生物、賽元生物、愛薩爾生物、三啟生物等超過10家干細(xì)胞企業(yè)參與到iPSC研發(fā)當(dāng)中。

       考慮到iPSC技術(shù)的巨大潛力，在全球范圍內(nèi)，對這種細(xì)胞類型的研究的資助一直在加速。例如，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)每年在干細(xì)胞研究項目上投資15億美元；國家共濟(jì)失調(diào)基金會（NAF）也一直在鼓勵研究機構(gòu)進(jìn)行iPSC研究；加州再生醫(yī)學(xué)研究所（CIRM）曾斥資30億美元支持干細(xì)胞研究等。

       國內(nèi)方面，2021年作為"十四五"開局之年，"干細(xì)胞研究與器官修復(fù)"再被科技部列為"十四五"國家重點研發(fā)計劃之中。5月11日，國家科技部發(fā)布《干細(xì)胞研究與器官修復(fù)，重點專項2021年度項目申報指南》，撥款5億用于干細(xì)胞科研，部署5項重點任務(wù)，擬支持17個項目。這充分體現(xiàn)了國家從科技創(chuàng)新體制的國家頂層設(shè)計中對干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的高度重視。

       iPSCs的臨床試驗發(fā)展

       自iPSC技術(shù)被發(fā)現(xiàn)以來，干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)取得了重大進(jìn)展。如今，iPSCs的商業(yè)化方法主要包括：藥物開發(fā)與發(fā)現(xiàn)（為藥物的發(fā)現(xiàn)、鑒定和篩選、靶標(biāo)驗證等提供生理相關(guān)細(xì)胞）；毒理學(xué)篩查（用于評估活細(xì)胞內(nèi)化合物或藥物的安全性）；個性化醫(yī)療（與CRISPR等基因編輯技術(shù)的結(jié)合）；細(xì)胞療法（iPSC來源的CAR-T、NK、間充質(zhì)干細(xì)胞療法等）；疾病模型。

       iPSC應(yīng)用領(lǐng)域（圖片來源：bioinformant.com）

       iPSCs來源的細(xì)胞已經(jīng)越來越多地被用于臨床前試驗和臨床試驗中，第一個使用iPSCs的臨床試驗開始于2008年，到2020年，這個數(shù)字上升到超過50個。

       2006-2020年涉及iPSC的臨床試驗數(shù)量（圖片來源：bioinformant.com）

       在2006年發(fā)現(xiàn)iPSC后，用了7年時間，在2013年由日本政府批準(zhǔn)了首 個將iPSC衍生的細(xì)胞產(chǎn)品移植到人體的臨床試驗。從2013年到現(xiàn)在，使用人類iPSC衍生的細(xì)胞類型的多個臨床試驗和醫(yī)生主導(dǎo)的研究已經(jīng)在全球多個地區(qū)啟動。

       iPSC衍生的細(xì)胞療法作為其治療應(yīng)用的重要應(yīng)用領(lǐng)域，2016年迎來其里程碑批準(zhǔn)，Cynata Therapeutics啟動了全球首 個同種異體iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)品--CYP-001的正式臨床試驗，治療移植物抗宿主病(GvHD)。在這個具有歷史意義的試驗中，CYP-001達(dá)到了所有的臨床終點，為治療類固醇耐藥的急性GvHD提供了積極的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

       目前，Cynata正在將其iPSC衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）推進(jìn)至COVID-19相關(guān)并發(fā)癥、GvHD和嚴(yán)重肢體缺血(CLI)的II期臨床試驗。另外，該公司還在進(jìn)行一項大規(guī)模III期臨床試驗，利用其iPSC衍生的MSC（CYP-004）治療440例骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者。這是世界上第一個涉及iPSC衍生的細(xì)胞療法進(jìn)入III期臨床試驗，也是有史以來規(guī)模最 大的一次。

       政策逐步完善，推動iPSC產(chǎn)業(yè)潛能釋放

       我國對于干細(xì)胞技術(shù)非常重視，在上世紀(jì)90年代初就制定了《人的體細(xì)胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點》等一系列規(guī)范文件來促進(jìn)干細(xì)胞研究及臨床產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，國家相關(guān)政策不斷發(fā)布，對于細(xì)胞治療行業(yè)起著巨大的推動作用，同時它也避免了細(xì)胞治療行業(yè)臨床轉(zhuǎn)化不規(guī)范化的使用。

       我國的干細(xì)胞政策總體上是大力支持，可分為三個階段。

       第一階段，政策大力支持干細(xì)胞研究，上世紀(jì) 90 年代至 2008 年

       1993 年《人體細(xì)胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點》

       1995 年《臍帶血造血干細(xì)胞庫管理辦法（試行）》

       1999 年《人體細(xì)胞治療申報臨床試驗指導(dǎo)原則》

       2001 年《臍帶血造血干細(xì)胞治療技術(shù)管理規(guī)范（試行）》

       2003 年《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》

       2006 年《人體器官移植技術(shù)臨床應(yīng)用管理暫行規(guī)定》

       第二階段，政策上強調(diào)安全，導(dǎo)向以穩(wěn)妥為主，2009 年－2012 年

       隨著干細(xì)胞行業(yè)快速發(fā)展，在干細(xì)胞治療技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域也逐漸出現(xiàn)了一些不規(guī)范的應(yīng)用，導(dǎo)致干細(xì)胞行業(yè)亂象橫生。

       2009 年干細(xì)胞被劃為需要嚴(yán)格管制的＂第三類治療技術(shù)＂

       2012 年《關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知》，叫停正在開展的未經(jīng)批準(zhǔn)的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用項目

       第三階段，干細(xì)胞發(fā)展進(jìn)入快車道，政策上大力促進(jìn)，2013 年至今

       2013 年《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》

       2015 年《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》

       2015 年《關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究機構(gòu)備案工作的通知》

       2016 年《關(guān)于延長臍帶血造血干細(xì)胞庫規(guī)劃設(shè)置時間的通知》

       2017年《細(xì)胞庫質(zhì)量管理規(guī)范》

       2017 年《干細(xì)胞通用要求》

       2017 年《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

       2020 年《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

       2020 年《人源性干細(xì)胞及衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

       2020 年《關(guān)于推動我國細(xì)胞產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的提案》

       2021年8月17日，國家藥品審評中心（CDE）公開征求《人源性干細(xì)胞產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見，旨進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)干細(xì)胞產(chǎn)品的藥學(xué)研發(fā)和申報，促進(jìn)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

       干細(xì)胞技術(shù)一直以來被譽為繼藥物治療和手術(shù)治療之后的第三次醫(yī)學(xué)革命，為一些嚴(yán)重及難治性疾病的治療帶來了希望，也受到業(yè)界廣泛關(guān)注。世界范圍的干細(xì)胞應(yīng)用研究為解決許多難治性疾病問題提供了新的治療機遇，并且已在組織修復(fù)、基因治療、自身免疫性疾病、神經(jīng)變性性疾病、腫瘤等多種適應(yīng)癥領(lǐng)域中開展臨床研究。

       但是iPSC的研究門檻較高、工藝較為復(fù)雜、培養(yǎng)周期較長，在藥學(xué)研究方面，原始階段涉及的內(nèi)容較多。所以對于整個iPSC在藥學(xué)質(zhì)量上的提高還需要行業(yè)內(nèi)共同的努力。

       隨著政策的不斷完善、技術(shù)研究的逐漸成熟，相信國內(nèi)在iPSC領(lǐng)域?qū)⒑芸煊瓉硪粋€爆發(fā)期，疾病的治療也會迎來更多選擇。

       參考來源：

       1. https://www.biospace.com/article/adaptimmune-and-genentech-collaborate-on-5-off-the-shelf-allogeneic-t-cell-therapies/；

       2.Nianias and Themeli., (2019). Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-Derived Lymphocytes for Adoptive Cell Immunotherapy: Recent Advances and Challenges. Curr. Hematol. Malig. Rep., doi: 10.1007/s11899-019-00528-6.