9月27日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）和第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證。

       原文如下：

       國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2021年第75號(hào)）

       為加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步提高注冊(cè)審查質(zhì)量，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）》《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》，現(xiàn)予發(fā)布。

       《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片動(dòng)物實(shí)驗(yàn)2項(xiàng)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告》（2019年第18號(hào)）發(fā)布的《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》同時(shí)廢止。

       附件1

       醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）

       醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)研究應(yīng)采用科學(xué)、合理的評(píng)價(jià)方法，其中動(dòng)物試驗(yàn)是重要手段之一，其屬于產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中的重要研究，可為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持；若需開(kāi)展臨床試驗(yàn)，可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持，降低臨床試驗(yàn)受試者及使用者的風(fēng)險(xiǎn)以及為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。

       但并不是所有醫(yī)療器械均需要通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證產(chǎn)品安全性和有效性。為了對(duì)開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)的必要性判定提供指導(dǎo)，減少動(dòng)物試驗(yàn)研究數(shù)量，避免開(kāi)展不必要的動(dòng)物試驗(yàn)，特制訂本指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則為醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則系列中的第一部分，為判定是否開(kāi)展醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)的決策原則，關(guān)于動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)等其他方面的內(nèi)容請(qǐng)參見(jiàn)其他部分指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供充分的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。

       一、適用范圍

       本指導(dǎo)原則適用于決策醫(yī)療器械是否需在活體動(dòng)物上進(jìn)行在體試驗(yàn)，不包括在非活體動(dòng)物、離體組織或器官上進(jìn)行的研究。

       以下情況可參考本指導(dǎo)原則：

       （一）醫(yī)療器械申請(qǐng)人在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段確定是否需要開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)；

       （二）醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)在技術(shù)審評(píng)環(huán)節(jié)評(píng)價(jià)開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)的必要性時(shí)。

       本指導(dǎo)原則不替代GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)的技術(shù)文件。如通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)方式評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的生物相容性，亦應(yīng)符合GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)技術(shù)文件。

       如有針對(duì)特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則發(fā)布，則遵循相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

       醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查時(shí)，可參考本指導(dǎo)原則中適用部分以評(píng)估臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的必要性。

       二、基本決策原則

       在醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段，決策是否開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)，建議考慮動(dòng)物福利倫理原則及風(fēng)險(xiǎn)管理原則。

       （一）動(dòng)物福利倫理原則

       申請(qǐng)人需遵循動(dòng)物試驗(yàn)的“替代（Replacement）、減少（Reduction）和優(yōu)化（Refinement）”原則，即3R原則。

       申請(qǐng)人在決策是否開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)前，需要特別考慮動(dòng)物福利倫理，充分開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室研究，不宜采用動(dòng)物試驗(yàn)替代實(shí)驗(yàn)室研究。

       若有經(jīng)過(guò)確認(rèn)/驗(yàn)證的非活體研究、計(jì)算機(jī)模擬等方法，則優(yōu)先采用上述方法以替代動(dòng)物試驗(yàn)。

       申請(qǐng)人宜充分利用已有的信息獲取產(chǎn)品安全性、有效性和可行性的相關(guān)證據(jù)，如可利用已有的同類產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)或通過(guò)與市售同類產(chǎn)品進(jìn)行性能比對(duì)等方式驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性、有效性和可行性。若相關(guān)證據(jù)充分，可免于動(dòng)物試驗(yàn)。

       （二）風(fēng)險(xiǎn)管理原則

       申請(qǐng)人在醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。風(fēng)險(xiǎn)控制作為風(fēng)險(xiǎn)管理的重要部分，是將風(fēng)險(xiǎn)降低并維持在規(guī)定水平的過(guò)程。實(shí)施每一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施后應(yīng)對(duì)其有效性予以驗(yàn)證（其中包括確認(rèn)活動(dòng)）。實(shí)驗(yàn)室研究或動(dòng)物試驗(yàn)等均是驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的手段，申請(qǐng)人宜盡可能地通過(guò)前期研究（如實(shí)驗(yàn)室研究等）對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的控制措施有效性進(jìn)行驗(yàn)證，只有在實(shí)驗(yàn)室研究不足時(shí)，才考慮通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)開(kāi)展進(jìn)一步驗(yàn)證。動(dòng)物試驗(yàn)資料可作為風(fēng)險(xiǎn)/受益分析時(shí)的支持性資料。

       如需通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的驗(yàn)證，則結(jié)合動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康?，一般從可行性、有效性、安全性三方面進(jìn)行考慮：

       1.可行性

       可行性研究是指產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行的，對(duì)產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理、設(shè)計(jì)、可操作性、功能性、安全性等方面進(jìn)行確認(rèn)/驗(yàn)證，或識(shí)別新的非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的研究，如生物可吸收支架平臺(tái)材料的篩選、經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換裝置的設(shè)計(jì)可行性、迭代設(shè)計(jì)更新的驗(yàn)證等。

       2.有效性

       盡管動(dòng)物與人體之間，在部分醫(yī)療器械的有效性方面可能存在一定差異，但設(shè)計(jì)合理的動(dòng)物試驗(yàn)可支持產(chǎn)品的有效性（包括性能和操作），如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評(píng)價(jià)，組織修復(fù)材料引導(dǎo)組織重建的有效性評(píng)價(jià)，多孔涂層關(guān)節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的骨結(jié)合效果評(píng)價(jià)等。

       3.安全性

       申請(qǐng)人采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后，部分產(chǎn)品安全性可適當(dāng)采用動(dòng)物試驗(yàn)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，如含藥醫(yī)療器械中藥物安全性范圍研究，通過(guò)組織病理學(xué)等方式的毒理學(xué)評(píng)價(jià)、產(chǎn)品對(duì)生物體的損傷評(píng)價(jià)，動(dòng)物源性材料的抗鈣化性能，外科血管閉合設(shè)備的血管熱損傷研究，防粘連器械與組織粘連相關(guān)并發(fā)癥的評(píng)價(jià)等。

       試驗(yàn)?zāi)康挠袝r(shí)是不能嚴(yán)格劃分界限的，因此一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)可能同時(shí)對(duì)產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

       若產(chǎn)品采用新的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計(jì)、主要材料/配方、應(yīng)用方法（如手術(shù)操作）、預(yù)期用途、增加新的適用范圍、改進(jìn)某方面性能等，申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品創(chuàng)新點(diǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并考慮通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。

       申請(qǐng)人可參考以下決策流程圖進(jìn)行是否開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)的決策。

       三、是否開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)的決策案例

       附頁(yè)列出了部分可能需要開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)的產(chǎn)品示例，需要注意的是，在不同的具體情形下，根據(jù)決策原則對(duì)于同樣的產(chǎn)品可能將得出不同的判定結(jié)果；另外，對(duì)于表中未列的醫(yī)療器械產(chǎn)品，在某些具體情形下也可能需要開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。建議申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況參照決策流程圖予以判定。

       為便于理解決策原則，本章節(jié)列舉了以下實(shí)際案例。相關(guān)案例僅針對(duì)特定產(chǎn)品在具體情形下的決策判定，例如同一申請(qǐng)人在前代植入式心臟起搏器基礎(chǔ)上對(duì)產(chǎn)品功能的改進(jìn)或更新，再例如采用新材料制造的腸道吻合器等。

       （一）多孔涂層生物型髖關(guān)節(jié)假體

       多孔涂層生物型髖關(guān)節(jié)假體的主要風(fēng)險(xiǎn)包括產(chǎn)品骨結(jié)合效果欠佳或涂層剝落造成的假體固定失敗等，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)可評(píng)價(jià)涂層的骨結(jié)合效果。如果通過(guò)涂層的成分表征、形貌及體視學(xué)數(shù)據(jù)（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂層機(jī)械性能評(píng)價(jià)（涂層與基體結(jié)合強(qiáng)度等）、涂層穩(wěn)定性及耐腐蝕性能評(píng)價(jià)、生物相容性評(píng)價(jià)等研究證明其與已上市同類產(chǎn)品的涂層具有等同性，則無(wú)需通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)評(píng)估多孔涂層的骨結(jié)合效果和涂層的穩(wěn)定性。

       （二）心電圖機(jī)

       心電圖機(jī)的主要風(fēng)險(xiǎn)之一是工作數(shù)據(jù)的不準(zhǔn)確性，包括心電圖自動(dòng)測(cè)量的不準(zhǔn)確性和心電圖自動(dòng)診斷的不準(zhǔn)確性。可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究，通過(guò)心電圖標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)驗(yàn)證心電圖自動(dòng)測(cè)量的準(zhǔn)確性，可通過(guò)形態(tài)診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫(kù)和節(jié)律診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)確認(rèn)公開(kāi)形態(tài)解釋的準(zhǔn)確性和公開(kāi)節(jié)律診斷的準(zhǔn)確性，無(wú)需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。

       （三）注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠

       交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠可用于面部注射以糾正鼻唇溝皺紋，糾正效果一般可達(dá)到6個(gè)月。鑒于通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)法考察人體面部皺紋的改善程度，故一般不采用動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持該類產(chǎn)品的有效性，建議在人體臨床評(píng)價(jià)資料中關(guān)注產(chǎn)品注射6個(gè)月時(shí)的鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)（如WSRS）較術(shù)前的改善程度等療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

       （四）可吸收生物疝修補(bǔ)補(bǔ)片

       本案例提及的可吸收生物疝修補(bǔ)補(bǔ)片用于修復(fù)腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類似細(xì)胞外基質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。產(chǎn)品植入人體后，宿主細(xì)胞在材料中生長(zhǎng)，最終重塑出的腹壁組織對(duì)缺損進(jìn)行修補(bǔ)。

       1.該類產(chǎn)品最主要的風(fēng)險(xiǎn)之一在于疝或腹壁缺損的復(fù)發(fā)，宜采取一系列風(fēng)險(xiǎn)控制措施確保產(chǎn)品組織重建的有效性，以降低疝復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能驗(yàn)證疝復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)控制措施的有效性，宜考慮使用組織病理學(xué)等動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證組織重建效果。

       2.申請(qǐng)人在開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)前可收集已有同類產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，并分析這些數(shù)據(jù)能否用于支持申報(bào)產(chǎn)品組織重建效果的評(píng)價(jià)，如現(xiàn)有資料充分則無(wú)需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。

       （五）體外除顫產(chǎn)品

       體外除顫產(chǎn)品供不同的使用者和操作者在不同的預(yù)期使用環(huán)境下進(jìn)行體外電復(fù)律治療。

       對(duì)于該類產(chǎn)品，常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能驗(yàn)證體外電復(fù)律技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)控制措施的有效性，因此宜使用活體動(dòng)物開(kāi)展試驗(yàn)獲得除顫研究數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

       （六）超聲軟組織切割止血系統(tǒng)

       超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于軟組織切割和血管閉合產(chǎn)品通過(guò)摩擦產(chǎn)生的熱量導(dǎo)致組織凝固后被切開(kāi)、封閉血管（本例子不包含3mm以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。

       1.該產(chǎn)品主要風(fēng)險(xiǎn)包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷等。僅依靠實(shí)驗(yàn)室研究無(wú)法充分驗(yàn)證這些風(fēng)險(xiǎn)的控制措施是否有效,需要通過(guò)急性動(dòng)物試驗(yàn)觀察產(chǎn)品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過(guò)慢性動(dòng)物試驗(yàn)觀察熱損傷愈合情況和繼發(fā)出血情況，進(jìn)而驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性。

       2.若申請(qǐng)的產(chǎn)品包含多個(gè)類似設(shè)計(jì)的刀頭，可在開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)前通過(guò)體外爆破壓力實(shí)驗(yàn)篩選出性能最差的刀頭開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)，以起到減免部分動(dòng)物試驗(yàn)的目的。對(duì)于新增與已有刀頭相似（設(shè)計(jì)類似、性能相近）的刀頭，可使用體外爆破壓力實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明其與相似刀頭的等同性，不再開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。

       （七）植入式心臟起搏器

       1.植入式心臟起搏器屬于高風(fēng)險(xiǎn)植入器械，開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)可以為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持。若同一申請(qǐng)人在前代產(chǎn)品基礎(chǔ)上進(jìn)行植入式心臟起搏器的改進(jìn)或更新，對(duì)于前代產(chǎn)品已驗(yàn)證的內(nèi)容無(wú)需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)，必要時(shí)申請(qǐng)人僅針對(duì)改進(jìn)或更新部分開(kāi)展相應(yīng)的動(dòng)物試驗(yàn)。

       2.患者在植入心臟起搏器后一般不能進(jìn)行核磁共振檢查（MRI），如果申請(qǐng)人設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了MRI兼容的植入式心臟起搏器，需要評(píng)估MRI環(huán)境對(duì)產(chǎn)品安全性及有效性帶來(lái)的影響，進(jìn)行MRI兼容性相關(guān)研究。MRI兼容性研究通常需要應(yīng)用動(dòng)物進(jìn)行計(jì)算機(jī)建模驗(yàn)證MRI兼容的安全性與有效性，當(dāng)驗(yàn)證過(guò)計(jì)算機(jī)建模的準(zhǔn)確性后，對(duì)于同一申請(qǐng)人其他植入式心臟起搏器產(chǎn)品的MRI兼容性研究，可以不再重復(fù)進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。

       3.無(wú)導(dǎo)線起搏器與傳統(tǒng)的植入式心臟起搏器相比，采用了新的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、手術(shù)操作方法，不需要植入傳統(tǒng)的植入式心臟電極導(dǎo)線，申請(qǐng)人宜針對(duì)創(chuàng)新點(diǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)，申請(qǐng)人宜對(duì)無(wú)導(dǎo)線起搏器開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)，驗(yàn)證產(chǎn)品安全性、有效性及可行性。

       （八）藥物洗脫支架

       1.盡管藥物洗脫支架產(chǎn)品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長(zhǎng)的臨床應(yīng)用歷史，但在器械中應(yīng)用與其單獨(dú)作為藥品應(yīng)用時(shí)具有較大差異，例如藥物洗脫支架植入后，靶血管壁中的局部組織藥物濃度會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥品系統(tǒng)使用后的血藥濃度，單純作為藥品使用的藥代及毒理學(xué)研究資料并不足以支持其安全性，宜進(jìn)一步通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)開(kāi)展靶血管、遠(yuǎn)端心肌等局部組織的毒理學(xué)安全性研究，獲取必要的組織病理學(xué)數(shù)據(jù)等。對(duì)于兩個(gè)含有相同藥物的藥物洗脫支架，若支架藥物載體材料不同，臨床應(yīng)用時(shí)同樣存在較大差異，例如藥物成分從不同載體材料中釋放、吸收的速率不同，宜通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)研究結(jié)合已有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料來(lái)確認(rèn)藥物劑量密度及安全范圍。

       2.對(duì)于涂有可降解涂層的藥物洗脫支架產(chǎn)品，其降解性能是載體聚合物材料篩選中一項(xiàng)重要因素。通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)在體研究藥物洗脫支架涂層的降解性能十分必要，但如果載體聚合物（例如聚乳酸-羥基乙酸共聚物，PLGA）的降解性能，可通過(guò)同類產(chǎn)品信息、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息、材料數(shù)據(jù)庫(kù)信息、監(jiān)管機(jī)構(gòu)備案信息等獲得支持，申請(qǐng)人無(wú)需對(duì)申報(bào)產(chǎn)品重新開(kāi)展降解性能的動(dòng)物試驗(yàn)。

       （九）骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘

       骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘，該類產(chǎn)品在骨愈合初期提供初始的穩(wěn)定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術(shù)取出。

       該類產(chǎn)品主要風(fēng)險(xiǎn)包括降解周期與骨愈合周期不匹配造成內(nèi)固定過(guò)早失效，以及降解產(chǎn)物對(duì)機(jī)體組織和器官帶來(lái)的安全性問(wèn)題等。對(duì)于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能驗(yàn)證失效風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)控制措施的有效性，需要通過(guò)適宜的動(dòng)物模型的相應(yīng)部位制備骨折或骨缺損模型，評(píng)價(jià)可降解金屬產(chǎn)品在適宜的動(dòng)物體內(nèi)的降解性能和產(chǎn)品的安全性及有效性。具體試驗(yàn)項(xiàng)目可包含X光評(píng)價(jià)、血液中元素分析、組織病理分析、micro-CT分析、植入生物力學(xué)評(píng)價(jià)、周圍骨組織分析等。

       （十）吻合器

       吻合器主要用于組織/臟器的切除、閉合。

       1.用于實(shí)質(zhì)臟器或血管切割/吻合的吻合器類產(chǎn)品，因常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能充分驗(yàn)證吻合器用于人體的操作性能和吻合性能，宜開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。

       2.對(duì)于采用了新材料的腸道或皮膚吻合器類產(chǎn)品，若產(chǎn)品性能、吻合釘材質(zhì)等與已上市產(chǎn)品存在差異性，僅依靠常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究和現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性和有效性，宜開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。另外，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)可確定產(chǎn)品臨床相關(guān)參數(shù)（如組織厚度等），預(yù)測(cè)產(chǎn)品在人體中使用時(shí)可能出現(xiàn)的安全性問(wèn)題。

       （十一）可吸收外科防粘連產(chǎn)品

       對(duì)于可吸收外科防粘連產(chǎn)品，應(yīng)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品預(yù)期的防粘連功能。該功能宜在適當(dāng)?shù)幕铙w動(dòng)物模型上進(jìn)行研究。動(dòng)物試驗(yàn)中宜盡可能地體現(xiàn)手術(shù)方法、特定手術(shù)部位、粘連的類型、粘連的評(píng)價(jià)方式，以及擬在臨床應(yīng)用時(shí)的產(chǎn)品使用方法，并觀察產(chǎn)品是否能有效降低粘連的發(fā)生率、廣泛程度及嚴(yán)重程度等。另外，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)也可以更好地為臨床研究方案設(shè)計(jì)提供參考。

       四、參考資料

       [1] General Considerations for Animal Studies for Medical Devices [EB].（Draft Guidance）

       [2] EFS Guidance: Investigational Device Exemptions （IDEs） for Early Feasibility Medical Device Clinical studies, Including Certain First in Human （FIH） Studies[EB].

       [3] Recommended Content and Format of Test Reports for Complete Non-Clinical Bench Performance Testing in Premarket Submissions [EB].（Draft Guidance）

       [4] 《超聲軟組織切割止血系統(tǒng)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2018年第37號(hào)通告）

       [5] 《腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年第44號(hào)通告）

       [6] 《腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2016年第7號(hào)通告）

       [7] 《冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床前研究指導(dǎo)原則》（2018年第21號(hào)通告）

       [8] 《體外除顫產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2017年第6號(hào)通告）

       [9] 《腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2019年第18號(hào)通告）

       [10] 《鈣磷/硅類骨填充材料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年第14號(hào)通告）

       [11] 《無(wú)源植入性醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2018年第40號(hào)通告）

       [12] YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》

       [13]ISO 14971:2007 Medical devices—Application of risk management to medical devices[S].

       [14] “Non-Animal Approaches - The Way Forward”, European Commission Scientific Conference summary report, Mark Cronin, March 2017

       [15] Directive 2010/63/EU of The European Parliament And of The Council on the protection of animals used for scientific purposes[EB]

       五、起草單位：

       國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

       附件2

       醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證

       醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)研究應(yīng)采用科學(xué)、合理的評(píng)價(jià)方法，其中動(dòng)物試驗(yàn)是重要手段之一，其屬于產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中的重要研究，可為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持；若需開(kāi)展臨床試驗(yàn)，可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持信息，降低臨床試驗(yàn)受試者及使用者的風(fēng)險(xiǎn)以及為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。

       本指導(dǎo)原則為醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則系列中的第二部分，旨在進(jìn)一步指導(dǎo)申請(qǐng)人在最小負(fù)擔(dān)下更高質(zhì)量地開(kāi)展醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究。申請(qǐng)人宜參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》以避免開(kāi)展不必要的動(dòng)物試驗(yàn)；當(dāng)申請(qǐng)人決定開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)，可參考本指導(dǎo)原則開(kāi)展研究方案設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證相關(guān)工作。

       本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供充分的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則系在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)地進(jìn)行調(diào)整。

       一、適用范圍

       本指導(dǎo)原則適用于醫(yī)療器械產(chǎn)品相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施，不適用于在非活體動(dòng)物、離體組織或器官上進(jìn)行的研究。

       本指導(dǎo)原則不替代GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)的技術(shù)文件。如通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)方式評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的生物相容性，亦應(yīng)符合GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)技術(shù)文件。

       如有針對(duì)特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則發(fā)布，則遵循相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。

       二、研究方案設(shè)計(jì)

       醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，選用符合試驗(yàn)要求的動(dòng)物，在預(yù)先設(shè)計(jì)研究方案規(guī)定下，進(jìn)行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動(dòng)物的反應(yīng)過(guò)程及結(jié)果，以確認(rèn)醫(yī)療器械對(duì)生命活動(dòng)的作用與影響。動(dòng)物試驗(yàn)獲得的可行性、安全性和有效性數(shù)據(jù)宜考慮重復(fù)性（Repeatability）及再現(xiàn)性（Reproducibility）。

       研究方案設(shè)計(jì)時(shí)，宜遵循“替代、減少、優(yōu)化（3R，Replacement, Reduction and Refinement）”原則，并綜合科學(xué)、倫理、經(jīng)濟(jì)等方面因素進(jìn)行考慮。在研究方案設(shè)計(jì)之前宜結(jié)合醫(yī)療器械預(yù)期受益及風(fēng)險(xiǎn)，匯總并分析已有的動(dòng)物試驗(yàn)資料，包括文獻(xiàn)資料、同類產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)證據(jù)等信息。

       良好的動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)既能夠保證采用盡可能少的動(dòng)物進(jìn)行科學(xué)的數(shù)據(jù)分析，又能夠科學(xué)、合理地評(píng)價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品可行性、安全性和有效性。申請(qǐng)人宜結(jié)合產(chǎn)品的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計(jì)特征等方面進(jìn)行研究方案設(shè)計(jì)。

       適宜的預(yù)試驗(yàn)有助于優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)。已有證據(jù)表明試驗(yàn)方法或操作等對(duì)研究結(jié)果有顯著影響如學(xué)習(xí)曲線效應(yīng)，在安全性和有效性研究前宜進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。

       申請(qǐng)人應(yīng)提出明確的試驗(yàn)?zāi)康模磾M解決的問(wèn)題），并根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康挠删哂邢鄳?yīng)專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員制定科學(xué)、合理的研究方案。

       研究方案中所有試驗(yàn)方法或操作步驟均宜通過(guò)相關(guān)操作規(guī)范等文件進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，如出現(xiàn)與研究方案和/或試驗(yàn)方法或操作步驟的偏離，應(yīng)對(duì)偏離內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明并分析該偏離對(duì)研究結(jié)果的影響。

       若產(chǎn)品采用新的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計(jì)、主要材料/配方、應(yīng)用方法（如手術(shù)操作），增加新的適用范圍、改進(jìn)某方面性能等，宜針對(duì)產(chǎn)品創(chuàng)新點(diǎn)/變化引入的相關(guān)新增風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合預(yù)期用途進(jìn)行研究方案設(shè)計(jì)。

       （一）試驗(yàn)?zāi)康?/p>

       動(dòng)物試驗(yàn)研究根據(jù)目的一般分為可行性研究、安全性研究和有效性研究，但有時(shí)不能嚴(yán)格劃分界限，在一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中可同時(shí)對(duì)產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

       1.可行性研究

       可行性研究是指在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行的，對(duì)產(chǎn)品作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計(jì)、可操作性、功能性、初步安全性等方面進(jìn)行確認(rèn)，或識(shí)別新的非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的研究。

       可行性研究可用于評(píng)估動(dòng)物試驗(yàn)中不同研究指標(biāo)的結(jié)果變異性，為安全性和有效性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素如動(dòng)物數(shù)量等提供設(shè)計(jì)依據(jù)。

       對(duì)于部分產(chǎn)品如創(chuàng)新性醫(yī)療器械，申請(qǐng)人可通過(guò)可行性研究識(shí)別產(chǎn)品設(shè)計(jì)方面引入的新增風(fēng)險(xiǎn)，開(kāi)展相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行完善和改進(jìn)。

       申請(qǐng)人可提供可行性動(dòng)物試驗(yàn)研究證據(jù)，作為產(chǎn)品設(shè)計(jì)依據(jù)的支持性資料?？尚行匝芯坎⒉皇潜仨氶_(kāi)展的，對(duì)于某些具有較多研究背景信息支持的醫(yī)療器械，可直接開(kāi)展安全性和有效性研究。

       2.安全性研究

       醫(yī)療器械安全性研究一般是動(dòng)物試驗(yàn)的主要研究目的，評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)定型產(chǎn)品在實(shí)現(xiàn)功能時(shí)對(duì)機(jī)體安全性的影響，可包括短期（如評(píng)估操作安全性的即刻研究）、中/長(zhǎng)期（如根據(jù)植入物降解周期）的安全性試驗(yàn)。

       適用時(shí)，申請(qǐng)人宜提供安全性動(dòng)物試驗(yàn)研究資料，作為評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性的支持性資料。

       3.有效性研究

       盡管動(dòng)物與人體之間在有效性評(píng)價(jià)方面可能存在一定差異，但有些情況下，設(shè)計(jì)合理的動(dòng)物試驗(yàn)可支持產(chǎn)品的有效性。如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評(píng)價(jià)，組織修復(fù)材料引導(dǎo)組織再生和重塑的有效性評(píng)價(jià)，多孔涂層關(guān)節(jié)類產(chǎn)品或3D打印多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的骨結(jié)合效果評(píng)價(jià)等。

       采用動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品的有效性，必要時(shí)預(yù)先對(duì)動(dòng)物和評(píng)價(jià)指標(biāo)等與人體的相關(guān)性進(jìn)行分析，如利用已有文獻(xiàn)信息、數(shù)據(jù)庫(kù)信息、前代產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)研究資料等。

       適用時(shí)，申請(qǐng)人宜提供有效性動(dòng)物試驗(yàn)研究資料，作為評(píng)價(jià)產(chǎn)品有效性的支持性資料。

       （二）受試器械和對(duì)照

       1.受試器械

       申請(qǐng)人應(yīng)在研究方案中對(duì)使用的受試器械進(jìn)行詳細(xì)描述，包括名稱、結(jié)構(gòu)及組成（含配合使用的附件、產(chǎn)品圖示）、型號(hào)規(guī)格、批號(hào)、保存期限、保存條件、單個(gè)動(dòng)物使用數(shù)量、使用頻次（如適用）、是否重復(fù)使用等信息。

       動(dòng)物試驗(yàn)研究過(guò)程中，如發(fā)生產(chǎn)品設(shè)計(jì)更改，申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)地描述變化內(nèi)容，同時(shí)分析變化情況對(duì)于動(dòng)物試驗(yàn)過(guò)程、試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論的影響。必要時(shí)重新設(shè)計(jì)、實(shí)施動(dòng)物試驗(yàn)。

       在可行性研究中，可采用設(shè)計(jì)未定型產(chǎn)品作為受試器械，但最終評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性、有效性動(dòng)物試驗(yàn)研究中，受試器械一般應(yīng)為設(shè)計(jì)定型的終產(chǎn)品。

       動(dòng)物試驗(yàn)中受試器械應(yīng)當(dāng)能夠代表注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

       如由于動(dòng)物解剖結(jié)構(gòu)等因素影響，未使用終產(chǎn)品時(shí)，需提供合理性分析，確認(rèn)未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。

       動(dòng)物試驗(yàn)中受試器械的操作方法，宜同預(yù)期的臨床操作方法一致。如采用不同的操作方法，應(yīng)確認(rèn)未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。

       2.對(duì)照

       申請(qǐng)人宜對(duì)是否設(shè)立對(duì)照組進(jìn)行分析論證。

       若需設(shè)立對(duì)照組，可根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)特點(diǎn)等選擇對(duì)照器械和/或?qū)φ詹牧系?。宜?yōu)先選擇已上市的同類器械作為對(duì)照，若選擇非境內(nèi)已上市產(chǎn)品，需提供其可作為對(duì)照器械的合理理由和證據(jù)。

       適當(dāng)時(shí)，動(dòng)物試驗(yàn)中可設(shè)立其他適宜對(duì)照組，如其他干預(yù)手段。

       （三）實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物

       實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的選擇對(duì)于醫(yī)療器械可行性、安全性和有效性評(píng)價(jià)至關(guān)重要。建議優(yōu)先選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

       在實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物選擇時(shí)，建議綜合考慮以下方面（包括但不限于）：

       1.動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康?/p>

       實(shí)驗(yàn)動(dòng)物通常包括常規(guī)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、自發(fā)突變實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和基因工程實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類可包括嚙齒類動(dòng)物如大鼠和小鼠、非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物如獼猴，其他哺乳動(dòng)物如兔、犬、豬等，申請(qǐng)人宜根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康倪x擇適宜的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

       如鈣磷硅類骨填充材料，在研究其在缺損處的成骨效果時(shí)，需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，為了更好地完成該動(dòng)物試驗(yàn)的研究目的，應(yīng)選擇骨骼發(fā)育成熟的動(dòng)物。

       如對(duì)于生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，在研發(fā)早期的產(chǎn)品降解周期、機(jī)械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)研究中，可選擇小型動(dòng)物（如兔）來(lái)開(kāi)展研究。產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型后的動(dòng)物試驗(yàn)研究可采用豬作為實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物。

       2.宜選用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

       標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要是指對(duì)其攜帶的微生物實(shí)行控制，遺傳背景明確或者來(lái)源清楚且符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物。在醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究中，宜盡量選用該類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，如使用尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物，應(yīng)說(shuō)明選擇理由，并分析對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

       3.與人體的相似性、

       宜優(yōu)先考慮結(jié)構(gòu)（如解剖結(jié)構(gòu)、尺寸）、功能、代謝及疾病特點(diǎn)、生物應(yīng)答等方面與人體的相似性以及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，動(dòng)物與人體相似性越高，則動(dòng)物試驗(yàn)可行性、安全性和有效性分析結(jié)果外推至人體水平時(shí)，支持的證據(jù)水平越高。

       不同的動(dòng)物種屬及品種/品系可能具有不同的解剖結(jié)構(gòu)和生理特點(diǎn)，導(dǎo)致生物應(yīng)答等方面各不相同，因此申請(qǐng)人宜根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇適宜種屬和品種/品系的動(dòng)物進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。

       如對(duì)于腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片，考慮動(dòng)物與人體在腹壁解剖結(jié)構(gòu)、新生腹膜化程度等方面的可比性因素，宜選擇小型豬、比格犬進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究。

       如對(duì)于體外除顫動(dòng)物試驗(yàn)，因考慮到豬的心臟在解剖學(xué)、組織病理學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)和心肌側(cè)枝循環(huán)分布等方面與人類最為相似，宜選擇健康的豬進(jìn)行體外除顫動(dòng)物試驗(yàn)研究。

       4.評(píng)價(jià)指標(biāo)敏感性

       選擇實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物時(shí)，宜充分考慮動(dòng)物與評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的敏感性關(guān)系。如生物型人工心臟瓣膜產(chǎn)品，在鈣化水平研究的動(dòng)物試驗(yàn)中，宜選擇低齡動(dòng)物作為鈣化水平研究的實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物。

       5.動(dòng)物基本要素

       動(dòng)物性別、規(guī)格（年齡、體重）、健康和疾病狀態(tài)、病原體感染情況等均可能會(huì)對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論造成影響，因此實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物選擇時(shí)宜充分考慮上述因素。

       如對(duì)于體外除顫設(shè)備的動(dòng)物試驗(yàn)，成人用醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究中豬的體重需在30kg～80kg之間，小兒用醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究中豬的體重需在4kg～25kg之間。

       6.疾病模型的建立

       動(dòng)物試驗(yàn)中宜建立合適的動(dòng)物疾病模型用于研究，如未建立疾病模型需提供合理的論證。

       如通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)硬腦膜修補(bǔ)材料的修補(bǔ)效果時(shí)，需根據(jù)預(yù)期用途建立硬腦膜缺損模型。

       如對(duì)于體外除顫動(dòng)物試驗(yàn)，宜建立實(shí)驗(yàn)用豬的誘發(fā)心室顫模型。

       7.其他

       實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物選擇時(shí)還需考慮環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)、動(dòng)物作息、**方法、手術(shù)技巧方法、疾病模型制備方法等因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)論造成的影響。

       （四）動(dòng)物數(shù)量

       在產(chǎn)品設(shè)計(jì)研發(fā)早期的可行性研究中，由于缺乏較成熟的經(jīng)驗(yàn)，動(dòng)物數(shù)量可能是預(yù)估的，但獲得的數(shù)據(jù)可以為安全性和有效性研究的動(dòng)物數(shù)量提供設(shè)計(jì)依據(jù)。

       產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型后開(kāi)展的安全性和有效性研究，一般可結(jié)合明確的研究目的、相應(yīng)的研究假設(shè)（如適用）、文獻(xiàn)信息、同類產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)、可行性研究或預(yù)試驗(yàn)結(jié)果等方面預(yù)估動(dòng)物數(shù)量。雖然可直接采用統(tǒng)計(jì)學(xué)原則估算樣本量，但也可能使動(dòng)物試驗(yàn)所需的動(dòng)物數(shù)量較多。建議動(dòng)物數(shù)量宜充分保證試驗(yàn)結(jié)果具有可靠性，且符合3R原則，可不采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)估算數(shù)量。若在相同試驗(yàn)條件下，動(dòng)物個(gè)體之間呈現(xiàn)出的評(píng)價(jià)結(jié)果具有較大的變異性，需分析變異性原因，如操作方法、產(chǎn)品質(zhì)量等，適當(dāng)時(shí)宜增加動(dòng)物數(shù)量來(lái)獲得更加科學(xué)和客觀的結(jié)論。

       動(dòng)物試驗(yàn)如有多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)，每一觀察點(diǎn)的動(dòng)物數(shù)量均應(yīng)保證試驗(yàn)結(jié)果具有可靠性。建議預(yù)估動(dòng)物數(shù)量時(shí)，考慮因各種原因?qū)е聞?dòng)物過(guò)早死亡的情況。

       適當(dāng)時(shí)，可在同一只動(dòng)物多個(gè)組織部位使用器械。

       （五）觀察時(shí)間

       動(dòng)物試驗(yàn)的觀察時(shí)間宜根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?、產(chǎn)品特點(diǎn)、評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)進(jìn)行設(shè)定，同時(shí)宜參考同類產(chǎn)品的研究情況。動(dòng)物試驗(yàn)按照觀察時(shí)間長(zhǎng)短可劃分為急性研究和慢性研究，急性研究一般是術(shù)后即刻/短期觀察的研究；慢性研究一般是術(shù)后中/長(zhǎng)期觀察的研究。申請(qǐng)人宜根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品的作用機(jī)理、已有的背景信息等資料確定開(kāi)展哪種類型的動(dòng)物試驗(yàn)研究。

       在動(dòng)物試驗(yàn)中宜設(shè)置足夠的、不同的觀察時(shí)間點(diǎn)，觀察特定時(shí)間點(diǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)估產(chǎn)品對(duì)動(dòng)物的影響。在研究方案中宜充分說(shuō)明不同觀察時(shí)間點(diǎn)設(shè)置的合理性，一般可包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后即刻、術(shù)后短期、術(shù)后中/長(zhǎng)期等。

       觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置宜考慮醫(yī)療器械產(chǎn)品工作原理、預(yù)期與人體接觸方式和時(shí)間、達(dá)到生物應(yīng)答穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間等方面因素影響。如對(duì)于產(chǎn)品腹腔一側(cè)為不可吸收材料的腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片產(chǎn)品，觀察時(shí)間點(diǎn)宜選擇至少28天；對(duì)于產(chǎn)品腹腔側(cè)為可吸收材料的產(chǎn)品，宜根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期完全降解或生物應(yīng)答穩(wěn)態(tài)的時(shí)間確定觀察時(shí)間點(diǎn)。不同評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察頻次可能不同。

       當(dāng)動(dòng)物試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)如生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架，申請(qǐng)人結(jié)合已有動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果能夠充分說(shuō)明產(chǎn)品的初步安全性和可行性時(shí)，可考慮開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)，在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的同時(shí)需繼續(xù)完成動(dòng)物試驗(yàn)。

       （六）評(píng)價(jià)指標(biāo)

       研究方案中需預(yù)設(shè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，并在預(yù)設(shè)的觀察時(shí)間點(diǎn)對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行觀察。

       研究方案中需明確評(píng)價(jià)指標(biāo)的具體評(píng)價(jià)方法如影像學(xué)、大體解剖、組織病理學(xué)、性能測(cè)試等；需明確具體評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察時(shí)間點(diǎn)和頻次。評(píng)價(jià)指標(biāo)宜有科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

       動(dòng)物試驗(yàn)研究中，宜對(duì)任何安全性事件/異常進(jìn)行記錄和分析。

       如果發(fā)生動(dòng)物死亡，應(yīng)詳細(xì)分析死亡的原因，分析同器械相關(guān)性。

       三、實(shí)施與質(zhì)量保證

       申請(qǐng)人負(fù)責(zé)發(fā)起、申請(qǐng)、組織、監(jiān)查動(dòng)物試驗(yàn)，并對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的動(dòng)物福利倫理、真實(shí)性和科學(xué)性負(fù)責(zé)，申請(qǐng)人應(yīng)保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整、真實(shí)、可靠、可追溯，結(jié)果可信。

       應(yīng)建立相應(yīng)的動(dòng)物試驗(yàn)研究質(zhì)量管理體系，并維護(hù)體系保持有效運(yùn)行，必要時(shí)接受監(jiān)管部門檢查。

       動(dòng)物試驗(yàn)通用要求可參考相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（如GB/T 35823）。

       本指導(dǎo)原則僅對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)實(shí)施與質(zhì)量保證基本要素進(jìn)行了建議。

       （一）動(dòng)物試驗(yàn)的實(shí)施

       醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)制定試驗(yàn)題目或代號(hào)，并在相關(guān)的質(zhì)量管理體系文件及試驗(yàn)記錄中統(tǒng)一使用該試驗(yàn)題目或代號(hào)。試驗(yàn)中所采集的各種樣本均應(yīng)標(biāo)注題目或代號(hào)、樣本編號(hào)和采集日期。

       應(yīng)確保動(dòng)物試驗(yàn)實(shí)施全過(guò)程中的動(dòng)物福利保護(hù)，動(dòng)物在試驗(yàn)期間出現(xiàn)健康、疾病等問(wèn)題時(shí)，應(yīng)及時(shí)處理并評(píng)估對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。研究方案實(shí)施前需經(jīng)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

       研究方案的主要內(nèi)容宜包括但不限于：

       1.動(dòng)物試驗(yàn)題目或代號(hào)；

       2.所有參與研究的研究機(jī)構(gòu)/單位和申請(qǐng)人的名稱、地址及聯(lián)系方式；動(dòng)物生產(chǎn)和/或使用許可證號(hào)（如適用）；

       3.動(dòng)物試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和參加試驗(yàn)的主要人員姓名和職責(zé)；如存在多場(chǎng)所研究的情況下，應(yīng)當(dāng)明確負(fù)責(zé)各部分試驗(yàn)工作的研究場(chǎng)所、主要研究者姓名及其所承擔(dān)的工作內(nèi)容；

       4.動(dòng)物試驗(yàn)研究依據(jù)的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則或者文獻(xiàn)等；

       5.動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康暮捅尘靶畔ⅲòóa(chǎn)品更改信息）；

       6.受試器械和對(duì)照描述，如名稱、縮寫名、代號(hào)、型號(hào)規(guī)格、批號(hào)、保存期限、保存條件。提供受試器械、對(duì)照、型號(hào)規(guī)格選擇的合理性說(shuō)明等。未設(shè)立對(duì)照的合理性說(shuō)明（如適用）；

       7.實(shí)驗(yàn)用藥物和配用器械的相關(guān)信息，如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號(hào)規(guī)格等；

       8.實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的種屬和品種/品系、性別、規(guī)格、來(lái)源、動(dòng)物等級(jí)（如適用）、分組方法和識(shí)別方法、健康狀況等信息；

       9.受試器械和對(duì)照的使用方法、劑量（如適用）和頻次；

       10.動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)以及檢測(cè)方法、頻次及持續(xù)時(shí)間；

       11.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理方法；

       12.方案偏離處理方法；

       13.檔案的保存時(shí)間和地點(diǎn)。

       應(yīng)嚴(yán)格按照研究方案和相應(yīng)的操作規(guī)范文件，記錄試驗(yàn)產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，并保證數(shù)據(jù)記錄及時(shí)、直接、準(zhǔn)確、清晰和不易消除。試驗(yàn)記錄需注明記錄日期并由記錄者簽名。記錄的數(shù)據(jù)需要修改時(shí)，應(yīng)當(dāng)保持原記錄清晰可辨，并注明修改的理由及修改日期，并由修改者簽名。電子數(shù)據(jù)的生成、修改也應(yīng)當(dāng)符合以上要求，同時(shí)保證電子數(shù)據(jù)具有完整的稽查軌跡和電子簽名。

       宜建立受試器械和對(duì)照接收、保管、使用記錄、處理文件，保證樣品使用具有可追溯性。

       動(dòng)物試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中發(fā)生的任何偏離試驗(yàn)研究方案和操作規(guī)程的情況，都應(yīng)當(dāng)及時(shí)記錄并報(bào)告項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，在多場(chǎng)所研究的情況下還應(yīng)報(bào)告給負(fù)責(zé)相關(guān)試驗(yàn)的主要研究者。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人或者主要研究者應(yīng)評(píng)估對(duì)研究數(shù)據(jù)的可靠性造成的影響，必要時(shí)采取糾正措施。

       醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告應(yīng)有質(zhì)量保證審查，由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人簽字批準(zhǔn)?？偨Y(jié)報(bào)告需簽章。

       動(dòng)物試驗(yàn)研究總結(jié)報(bào)告主要內(nèi)容宜包括但不限于：

       1.動(dòng)物試驗(yàn)題目和代號(hào)；

       2.所有參與研究的研究機(jī)構(gòu)/單位和申請(qǐng)人的名稱、地址和聯(lián)系方式；動(dòng)物生產(chǎn)和/或使用許可證號(hào)（如適用）；

       3.動(dòng)物試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和參加試驗(yàn)的主要人員姓名和職責(zé)；如存在多場(chǎng)所研究的情況下，應(yīng)當(dāng)明確負(fù)責(zé)各部分試驗(yàn)工作的研究場(chǎng)所、主要研究者姓名及其所承擔(dān)的工作內(nèi)容；

       4.動(dòng)物試驗(yàn)研究依據(jù)的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則或者文獻(xiàn)；

       5.動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康暮捅尘靶畔ⅲòóa(chǎn)品更改信息）；

       6.受試器械和對(duì)照（如適用）描述，如名稱、縮寫名、代號(hào)、型號(hào)規(guī)格、批號(hào)等；

       7.實(shí)驗(yàn)用藥物和配用器械的相關(guān)信息，如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號(hào)規(guī)格等;

       8.實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的種屬和品種/品系、性別、規(guī)格、來(lái)源、動(dòng)物合格證或檢疫合格證明等同類文件（如適用）、動(dòng)物等級(jí)（如適用）、分組方法和識(shí)別方法、健康狀況等信息；

       9.受試器械和對(duì)照的使用方法、劑量（如適用）和頻次；

       10.動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)以及檢測(cè)方法、頻次及持續(xù)時(shí)間；

       11.動(dòng)物試驗(yàn)測(cè)量/觀察獲得的個(gè)體數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；分析數(shù)據(jù)所采用的統(tǒng)計(jì)方法；組織病理觀察需同時(shí)提供彩色病理照片；

       12.結(jié)果和結(jié)論；

       13.方案偏離及所有影響研究數(shù)據(jù)可靠性的情況分析如剔除數(shù)據(jù)；對(duì)異常/非預(yù)期安全性事件進(jìn)行分析如死亡；

       14.質(zhì)量保證聲明；

       15.項(xiàng)目負(fù)責(zé)人簽署的、陳述研究符合性聲明；

       16.檔案的保存地點(diǎn)。

       （二）動(dòng)物試驗(yàn)的質(zhì)量保證

       應(yīng)按照已建立的質(zhì)量管理體系要求，配備足夠的質(zhì)量保證人員負(fù)責(zé)質(zhì)量保證工作，并確保質(zhì)量保證工作的獨(dú)立性。質(zhì)量保證人員不能參與具體試驗(yàn)項(xiàng)目的實(shí)施，或者承擔(dān)可能影響其質(zhì)量保證工作獨(dú)立性的其他工作。應(yīng)當(dāng)制定書面的質(zhì)量保證計(jì)劃，并指定執(zhí)行人員，以確保研究機(jī)構(gòu)/單位的研究工作符合性。

       宜對(duì)質(zhì)量保證活動(dòng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，包括運(yùn)行、質(zhì)量保證計(jì)劃及檢查計(jì)劃的制定、實(shí)施、記錄和報(bào)告，以及相關(guān)資料的歸檔保存等。

       動(dòng)物試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程中，質(zhì)量保證人員應(yīng)對(duì)試驗(yàn)過(guò)程的關(guān)鍵階段進(jìn)行檢查和記錄。對(duì)于檢查中所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，應(yīng)及時(shí)向項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人報(bào)告，并對(duì)糾正措施進(jìn)行審核。質(zhì)量保證檢查應(yīng)當(dāng)有過(guò)程記錄和報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)提交監(jiān)管部門檢查。

       質(zhì)量保證人員需對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行審核并出具質(zhì)量保證聲明，確認(rèn)是否準(zhǔn)確完整地描述了研究的方法、程序、結(jié)果，真實(shí)全面地反映研究的原始數(shù)據(jù)。質(zhì)量保證聲明需包含完整的研究識(shí)別信息、相關(guān)質(zhì)量保證檢查活動(dòng)以及報(bào)告的日期和階段。任何對(duì)已完成總結(jié)報(bào)告的修改或者補(bǔ)充應(yīng)當(dāng)重新進(jìn)行審核并簽署質(zhì)量保證聲明。質(zhì)量保證人員在簽署質(zhì)量保證聲明前，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)試驗(yàn)符合本指導(dǎo)原則的要求，遵照研究方案和操作規(guī)程執(zhí)行，確認(rèn)總結(jié)報(bào)告準(zhǔn)確、可靠地反映原始數(shù)據(jù)。

       四、術(shù)語(yǔ)

       1.機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人：全面負(fù)責(zé)某一研究機(jī)構(gòu)的組織和運(yùn)行管理的人員。

       2.項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：全面負(fù)責(zé)組織實(shí)施動(dòng)物試驗(yàn)研究中某項(xiàng)試驗(yàn)的人員。

       3.主要研究者：在多場(chǎng)所研究中，代表項(xiàng)目負(fù)責(zé)人在分研究場(chǎng)所實(shí)施試驗(yàn)的人員。

       4.多場(chǎng)所研究：在不同研究機(jī)構(gòu)或者同一研究機(jī)構(gòu)中不同場(chǎng)所內(nèi)共同實(shí)施完成的研究項(xiàng)目。該類研究項(xiàng)目只有一個(gè)研究方案、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，形成一個(gè)總結(jié)報(bào)告，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和動(dòng)物所處的研究機(jī)構(gòu)或者場(chǎng)所為“主研究場(chǎng)所”，其他負(fù)責(zé)實(shí)施研究工作的研究機(jī)構(gòu)或者場(chǎng)所為“分研究場(chǎng)所”。

       5.偏離：非故意的或者由不可預(yù)見(jiàn)的因素導(dǎo)致的不符合研究方案或者操作規(guī)程要求的情況。

       6.電子數(shù)據(jù)：任何以電子形式表現(xiàn)的文本、圖表、數(shù)據(jù)、聲音、圖像等信息，由計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)來(lái)完成其建立、修改、備份、維護(hù)、歸檔、檢索或者分發(fā)的數(shù)據(jù)。

       7.稽查軌跡：按照時(shí)間順序?qū)ο到y(tǒng)活動(dòng)進(jìn)行連續(xù)記錄，該記錄足以重建、回顧、檢查系統(tǒng)活動(dòng)的過(guò)程，以便于掌握可能影響最終結(jié)果的活動(dòng)及操作環(huán)境的改變。

       五、參考文獻(xiàn)

       [1]秦川,魏泓.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)第二版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015.

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       六、起草單位

       國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心