近日，Cornea雜志刊登發(fā)表了德國Novaliq GmbH公司參與完成的環(huán)孢素A無水滴眼液CyclASol 0.1%治療干眼癥的一項2b/3期臨床試驗的積極結(jié)果。

       另有數(shù)據(jù)顯示，恒瑞制藥于2019年底從Novaliq 公司獲得了CyclASol 0.1%中國地區(qū)的開發(fā)權(quán)，并于2020年底啟動了本品的臨床申報（研發(fā)代號：SHR8058）。

       本文以此為契機，對Pubmed數(shù)據(jù)庫中檢索到的近三年內(nèi)發(fā)表的新型干眼癥治療藥物的臨床試驗進(jìn)行了梳理，并對重點品種進(jìn)行了擴展檢索與評價。

       PART

       01.

       檢索與分析方法

       數(shù)據(jù)庫：Pubmed

       檢索式：(("DRY EYES"[Title/Abstract] OR "DRY EYE"[Title/Abstract] OR "EYE DRYNESS"[Title/Abstract]) AND (RANDOMLY[Title/Abstract] OR RANDMISED[Title/Abstract] OR RANDOMIZED[Title/Abstract])) AND (PHASE[Title/Abstract])

       納入標(biāo)準(zhǔn)：藥物干預(yù)的臨床試驗或其二次分析（如pooled分析、post-hoc分析與meta 分析等）；發(fā)表時間≥2018年。

       PART

       02.

       臨床試驗梳理與重點品種簡介

       01環(huán)孢素類眼科藥物

       1. 環(huán)孢素A無水滴眼液CyclASol

       John D Sheppard et al.[1]在328名干眼癥患者中開展的一項為期12周的2b/3期多中心、隨機化、驗證性、雙盲、安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，CyclASol 0.1%就第4周的總角膜熒光染色得分這一主要終點而言優(yōu)于賦形劑對照(Δ -0.8; 95% CI： -1.3 to -0.4; P = 0.0002)。這一差異在試驗的第二周后即達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性水平，且一直保持至試驗結(jié)束時。該試驗的次要終點（OSDI，眼表疾病指數(shù)）未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性(P = 0.2634)。然而治療4周后，CyclASol 0.1% 對眼部干燥的改善效果統(tǒng)計學(xué)顯著性地優(yōu)于賦形劑對照 (Δ -4.783; 95% CI： -9.129 to -0.438; P = 0.0311)。

       David L Wirta et al[2]在207名干眼癥患者中開展的一項為期16周的2期多中心、隨機化安慰劑對照的雙盲試驗結(jié)果顯示，在為期16周的治療過程中，CyclASo與賦形劑對照及Restasis相比，均可持續(xù)降低角膜與結(jié)膜染色，而且第14天即可起效。混合效應(yīng)的模型分析結(jié)果顯示，CyclASol對總角膜染色、中心角膜染色與結(jié)膜染色的改善效果均統(tǒng)計學(xué)顯著性地優(yōu)于賦形劑對照，而且對OSDI的改善效果也統(tǒng)計學(xué)顯著性地優(yōu)于賦形劑對照。各治療組均少有眼部不良反應(yīng)的發(fā)生。

       另據(jù)Novaliq公司于2021年8月中旬發(fā)布的公告，CyclASol是該公司采用其EyeSol專利技術(shù)開發(fā)的一種無水滴眼液，除了已經(jīng)公布結(jié)果的這項ESSENCE-1試驗，另一項代號為ESSENCE-2的3期隨機化安慰劑對照雙盲試驗也于8月中旬完成了834名受試者的招募，有望于今年第4季度獲得試驗結(jié)果。

       2. 環(huán)孢素眼用凝膠（CyclAGel）

       Wen-Yan Peng et al[3]在240名干眼癥患者中開展的一項為期12周的2期探索性、多中心、單盲、隨機化、陽性對照試驗結(jié)果顯示，在為期12周的治療過程中，CyclAGel能持續(xù)改善眼部干燥等分、角膜熒光素染色、淚膜破裂時間與Schirmer試驗得分，但對基線進(jìn)行校正后，CyclAGel與Restasis的組間差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性，而且全分析集的結(jié)果與符合方案集一致。此外，每個CyclAGel治療組 (0.05%/QD, 0.05%/BID, and 0.1%/QD)的效果優(yōu)于Restasis ，其中，以CyclAGel 0.05%/QD的效果最為顯著。各組治療過程中均少有眼部不良反應(yīng)的發(fā)生，且未見嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

       該項試驗由中山大學(xué)中山眼科中心國家重點眼科實驗室牽頭，北京醫(yī)院、河南眼科醫(yī)院等多家國內(nèi)機構(gòu)參與，但無企業(yè)研究人員參與其中。也未檢索與環(huán)孢素眼用凝膠相關(guān)的其他臨床試驗或商業(yè)化信息。

       3. 環(huán)孢素A/海藻糖復(fù)方滴眼液

       Jeongah Shin et al.[4]在中至重度干眼癥患者中開展的一項為期12周的2期 多中心、隨機化、雙盲、平行、安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，HU00701 (0.01% 環(huán)孢素A + 3% 海藻糖), HU007 (0.02% 環(huán)孢素 A + 3% 海藻糖)均具有良好的安全性，HU007可有效地降低中至重度干眼癥患者的角膜染色評分。就全分析集而言，HU00701 (0.01% 環(huán)孢素A + 3% 海藻糖)、HU007 (0.02% 環(huán)孢素 A + 3% 海藻糖)與對照組的角膜染色評分從基線到治療12周時的變化情況（主要終點）無統(tǒng)計學(xué)顯著性的組間差異，治療12周后僅角膜破裂時間在安慰劑對照組與HU00701之間的組差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。共15名患者報道了20次不良反應(yīng)，但其發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)顯著性的組間差異。試驗室檢測、生命體征與體驗結(jié)果在整個研究過程中未見顯著變化。

       該項試驗的研究人員均來自于韓國的研究機構(gòu)，暫未檢索到與受試藥物商業(yè)化有關(guān)的信息。

       4. 環(huán)孢素0.05%納米乳（CN）

       Chang Hyun Park et al.[5]在干眼癥患者中開展的一項為期12周的4期多中心、隨機化、單盲、活性藥物對照平行組試驗結(jié)果顯示，環(huán)孢素0.05%納米乳（CN）與環(huán)孢素0.05%乳劑（CE）及地夸磷索治療組治療12周后角結(jié)膜染色相對于基線均有統(tǒng)計學(xué)顯著性，變化值依次為-6.60、-5.28與-6.63，證實了CN與CE相比的非劣性 (95% CI： -0.15 to 2.80, Δ>-2.88)。治療12周后的組間比較結(jié)果顯示，CN組的結(jié)膜染色評分降低幅度顯著高于CE組。而CN組與地夸磷索的組間比較結(jié)果顯示，CN組的淚膜破裂時間與Schirmer試驗結(jié)果均有持續(xù)而統(tǒng)計學(xué)顯著性的改善，而地夸磷索組淚膜破裂時間在第12周才出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著性的改善，Schirmer試驗結(jié)果僅在第4周出現(xiàn)較為短期的改善。

       該項試驗所用的環(huán)孢素0.05%納米乳已在韓國上市，商品名為Cyporin N（Taejoon, Seoul, Korea）。

       5. 環(huán)孢素0.09%納米滴眼液（OTX-101）

       Melissa Toyos et al[6]在干眼癥患者中開展的一項為期84天的2b/3期隨機、雙盲試驗的匯總分析結(jié)果顯示，治療84天后，OTX-101與賦形劑對照組內(nèi)Schirmer試驗結(jié)果較基線的變化值≥10mm的受試者人數(shù)（比例）分別為30 (22.6%)與12 (10.6%, P = .0168)，平均變化值分別為5.5 ± 8.0與3.6±6.0 mm ( P = .0405)。治療過程中觀察到的不良反應(yīng)大都為輕度，而且無需進(jìn)行治療。

       John Sheppard et al.[7]在745名角結(jié)膜干燥癥患者中開展的一項為期12周的3期 隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（+為期1年的開放標(biāo)簽擴展試驗）結(jié)果顯示，治療12周后，OTX-101治療組與賦形劑對照組內(nèi)Schirmer試驗得分相對于基線的變化值≥10mm受試者人數(shù)（比例）分別為76 (20.5%)與42 (11.3%) (P=0.0005)。而且，OTX-101對結(jié)膜染色評分的改善效果顯著優(yōu)于賦形劑對照， (相對基線的變化值的最小二乘平均值分別為 -1.65 [0.12]與-1.12 [0.12], P=0.0013)，且者中心角膜澄清的受試者所占比例也統(tǒng)計學(xué)顯著性地高于后者(222 [64.0%] vs. 199 [55.3%], P=0.0179)。隨后為期1年的安全性擴展試驗中，大部分不良反應(yīng)均呈輕度，其中，給藥部分疼痛為最常見的不良反應(yīng)(17 [13.2%] vs. 42 [32.6%])。視力檢查、眼內(nèi)壓檢查、裂隙燈檢與眼底檢查均未見安全性問題。

       Damien F Goldberg et al.[8]在744名干眼癥患者中開展的一項為期84天的3期隨機化、多中心、安慰劑對照、雙盲試驗結(jié)果顯示，治療84天后，OTX-101組內(nèi)Schirmer試驗得分相對于基線的上升值≥10mm的受試者顯著高于安慰劑對照組(16.6% vs9.2%; P < 0.001)。OTX-101組相對于安慰劑對照組的角膜染色 (第28、56與84天)與結(jié)膜染色 (第56與84天)均有顯著改善。OTX-101與安慰劑對照組的整體癥狀得分相對于基線均有顯著降低（降低約30%），但未見顯著的組間差異。OTX-101 0.09%具有良好的安全性與耐受性，治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)均呈輕度。

       此前，OTX-101已于2018年8月獲FDA批準(zhǔn)商品名，Cequa，持證商為Sun Pharmaceuticals。

       6. 環(huán)孢素0.05%眼用乳劑（CsA OE）

       Di Chen et al.[9]在240名中至重度中國干眼癥患者中開展的一項為期3個月的3期多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照結(jié)果顯示，各隨訪時間點CsA OE的總有效率均統(tǒng)計學(xué)顯著性地優(yōu)于賦形劑對照，其中治療3個月后兩組的總有效率分別為 70.6% 與27.8%。CsA OE組的干眼癥狀與OSDI分別從第28天與第7天開始可見顯著改善 (P均 < .05)。第56天與第84天CsA OE 組的OSDI均顯著優(yōu)于安慰劑對照 (P = .0061，<.001)。CsA OE 組與安慰劑對照組的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)分別為5%與2.5% (P = .4061)，其中以眼部疼痛最為常見，且均呈輕至重度，而視力、眼內(nèi)壓或生命體征均未見有害的影響。

       雖然該項試驗所用的受試藥物與Restasis同為環(huán)孢素0.05%眼用乳劑，但無公開數(shù)據(jù)表明有制藥企業(yè)參與或資助了該項試驗。

       7. 0.1%環(huán)孢素陽離子眼用乳劑（CsA CE）

       Andrea Leonardi et al.[10]對納入總共734名中至重度干眼癥患者、為期6個月的3期臨床試驗進(jìn)行的匯總分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受 CsA CE治療的總?cè)巳?、重度干眼癥患者與合并重度干眼癥患者的Sjogren氏綜合征患者成為CFS-OSDI應(yīng)答者的可能性顯著高于接受賦形劑干預(yù)的受試者，其OR值依次為OR 1.66( 95% CI：1.11~2.50; P=0.015)、1.80 (95CI：1.04~ 3.19; P=0.038)與3.37 (95CI：1.20~11.19; P=0.030)。但就Sjogren綜合征的總?cè)巳憾?，組間差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性 (OR 1.77，95% CI 0.89~3.66; P=0.109)。此外，與賦形劑相比，CsA CE還能在治療的第6個月顯著降低中位人白細(xì)胞抗原-DR表達(dá)量 (P=0.002)。

       本試驗所用的活性受試物即為參天制藥的Ikervis。

       02鼻腔給藥的伐蘭克林

       Jeffrey Nau et al.[11]在健康志愿者中開展的為期15的天1期隨機化、開放標(biāo)簽、單中心、雙向交叉試驗結(jié)果顯示，伐蘭克林0.12mg鼻噴霧劑單劑量給藥后的全身暴露水平峰值（平均血漿Cmax）為0.34 ng/mL，其中位達(dá)峰時間Tmax為2.0h。相比之下，伐蘭克林1 mg單劑量口服給藥的上述兩個參數(shù)值分別為4.63 ng/mL與3.0 h。伐蘭克林0.12mg鼻噴霧劑單劑量給藥后的暴露水平 (Cmax) 與總暴露水平 (AUC0-∞) 分別相當(dāng)于1mg口服給藥的7.0%與7.5%。

       另據(jù)該臨床試驗第一作者單位Oyster Point Pharma, Inc.所披露的信息，該公司開發(fā)的用于治療干眼癥的伐蘭克林鼻噴霧劑已經(jīng)完成3期臨床，其NDA審評正在進(jìn)行中，預(yù)期的PDUFA為2021年10月中旬。

       03玻璃酸鈉相關(guān)眼科藥品

       1. 不含防腐劑的玻璃酸鈉/硫軟骨素滴眼液（SH/CS-PF）

       Filiberto García-Félix et al.[12]在干眼癥患者中開展的一項4期多中心、前瞻性、雙盲試驗結(jié)果顯示，分別治療90天后，SH/CS-PF、Systane? Ultra (PEG/PG)與Systane? Ultra PF (PEG/PG-PF)組受試者的杯狀細(xì)胞平均密度分別較基線上升28.4%、21.4%與30.8%，其組間差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性。上述三個干預(yù)組內(nèi)出現(xiàn)0-I級鱗狀上皮化生的受試眼所占比例依次為85.5%、87.9%與93.2%)。淚膜破裂時間(依次較基線延長1.24 ± 2.3s、1.27 ± 2.4s與1.39 ± 2.3s)、OSDI得分 (依次較基線下降-8.81 ± 8.6、-7.95 ± 9.2與-8.78 ± 9.8)與Schirmer試驗結(jié)果（依次較基線上升1.38 ± 4.9、1.50 ± 4.7與2.63 ± 5.9）亦見有相似的改善，但未觀統(tǒng)計學(xué)顯著性的組間差異。各組均未見顯著的安全性或耐受性問題。

       該項試驗所用SH/CS-PF是由墨西哥Laboratorios Sophia公司提供的Humylub? Ofteno PF。

       2. 玻璃酸鈉/海藻糖滴眼液

       Serge Doan et al.[13]在105名中至重度干眼癥患者中開展的一項為期84天的3期隨機化、對照、單盲、多中心試驗結(jié)果顯示，治療84天后，玻璃酸鈉/海藻糖組內(nèi)OSDI<19的受試者所占比例顯著高于玻璃酸鈉組 (78.8% versus 58.5%; p = .025)。

       該項試驗獲得了法國Laboratoires Théa的資助，該公司正在對海藻糖系列產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā)。

       04RASP抑制劑reproxalap

       David Clark et al.在300名干眼癥患者中開展的一項為期12周的2b期隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗[14]結(jié)果顯示，在為期12周的治療過程中，reproxalap對干眼癥體征與癥狀的改善效果呈現(xiàn)出劑量依賴性。其中，最顯著的癥狀性改善見諸于眼部干燥(0.25%, P = .047)，而最顯著的客觀性改善則見諸于鼻區(qū)熒光素染色 (0.25%, P = .030)。0.25% reproxalap組內(nèi)報告干燥得分為0的受試者人數(shù)顯著高于安慰劑對照組(P = .012)。基線后第2周的首次訪視即可見綜合干眼癥癥狀的改善 (0.25%, P < .0001)。安全性指標(biāo)未見顯著改善。

       根據(jù)Aldeyra公司的公告，Reproxalap用于治療干眼癥的適應(yīng)證目前的最高臨床研究階段就是2b期，而該藥用于治療過敏性結(jié)膜炎的臨床開發(fā)已經(jīng)完成一項3期臨床試驗。該項納入了318名受試者的平行組、雙盲、隨機化3期臨床試驗[15]結(jié)果顯示，Reproxalap能有效地緩解過敏性結(jié)膜炎患者的眼部瘙癢癥狀。

       Aldeyra公司表示，F(xiàn)DA目前尚未批準(zhǔn)可同時用于治療過敏性結(jié)膜炎與干眼癥的藥物。

       05氯替潑諾0.25%滴眼液（KPI-121 0.25%）

       Michael Korenfeld et al[16]對納入了2868名干眼癥患者的2期、3期臨床試驗進(jìn)行的匯總分析發(fā)現(xiàn)，給藥部分疾病是最常見的不良反應(yīng)，KPI-121 0.25%治療組與安慰劑對照組內(nèi)的發(fā)生率分別為5.2%與4.4%。KPI-121 0.25%組其他不良反應(yīng)的發(fā)生率均≤0.8%。KPI-121 0.25%治療組與安慰劑對照組與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的眼內(nèi)壓升高的不良反應(yīng)發(fā)生率較低（0.6% vs 0.2%）。

       KPI-121由Kala公司開發(fā)，已于2020年10月獲FDA批準(zhǔn)，商品名為EYSUVIS，且是FDA批準(zhǔn)的首 個干眼癥短期治療藥物。

       06重組人神經(jīng)生長因子滴眼液（rhNGF）

       Marta Sacchetti et al.[17]在40名中至重度干眼癥患者中開展的一項為期28天的2a期前瞻性、開放標(biāo)簽、多劑量試驗結(jié)果顯示，兩種劑量的rhNGF均具有良好的安全性與耐受性。共29名受試者至少發(fā)生一次不良反應(yīng)，其中11名受試者至少發(fā)生一次藥物相關(guān)性不良反應(yīng)。兩組干眼癥癥狀與眼表損傷的頻率與嚴(yán)重程度均有顯著改善，而淚液功能僅在高劑量組可見改善。

       07重組脫氫核糖核酸（DNase）滴眼液

       Christine Mun et al.[18]在淚液缺乏型干眼癥患者中開展的一項為期8周的1/2期的安慰劑對照的隨機化試驗結(jié)果顯示，DNase治療組與安慰劑對照組的耐受性及不良反應(yīng)特征相似，僅DNase治療組的角膜染色在治療8周后可見相對于基線的統(tǒng)計學(xué)與臨床顯著性的下降，而且OSDI相對于基線也有顯著性的下降（中位下降值為27.3）。

       該項試驗所用的受試藥物即為Genentech的Pulmozyme，Genentech還為該項試驗提供了資金支持。

       08非全身性激酶抑制劑TOP1630滴眼液

       Mike Taylor et al.[19]在干眼癥患者中開展的一項為期28天的2期 隨機化、雙盲、平行組試驗結(jié)果顯示，TOP1630具有良好的安全性與耐受性，可且有效地治療干眼癥的體征與癥狀。治療過程中，未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，也未有受試者因為不良反應(yīng)而撤出。滴眼舒適度評分結(jié)果顯示，TOP1630具有良好的舒適度，且與安慰劑具有可比性。TOP1630對眼部不適、砂礫感/異物感、最差干眼癥癥狀與眼部疼痛的改善效果優(yōu)于安慰劑對照，而且對總眼表、總角膜與總結(jié)膜熒光素染色的改善效果也優(yōu)于安慰劑對照。

       本品由英國的TopiVert公司進(jìn)行開發(fā)。此外，歐康維視生物醫(yī)藥（上海）有限公司與珠海億勝生物制藥有限公司于7月27日聯(lián)合提交臨床試驗申請的OT202滴眼液也是一種酪氨酸激酶抑制劑類干眼癥藥物。

       PART

       03.

       小結(jié)

       本文的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，近三年內(nèi)發(fā)表臨床試驗結(jié)果的新型干眼癥藥物包括：

       已經(jīng)獲批上市的眼科藥物：環(huán)孢素0.05%納米乳、環(huán)孢素0.09%納米滴眼液（OTX-101）、環(huán)孢素0.05%眼用乳劑、不含防腐劑的玻璃酸鈉/硫軟骨素滴眼液（SH/CS-PF）、氯替潑諾0.25%滴眼液（KPI-121 0.25%）

       NDA審評中的眼科藥物：鼻腔給藥的伐蘭克林。

       處于3期臨床試驗階段的眼科藥物：CyclASol、玻璃酸鈉/海藻糖滴眼液。

       處于2期或更早階段的臨床試驗階段的眼科藥物：環(huán)孢素眼用凝膠（CyclAGel）、環(huán)孢素A/海藻糖復(fù)方滴眼液、reproxalap、重組人神經(jīng)生長因子滴眼液（rhNGF）、重組脫氫核糖核酸（DNase）滴眼液、非全身性激酶抑制劑TOP1630滴眼液。

       需要指出的是，由于本文以PUBMED中公布的臨床試驗為基礎(chǔ)與線索，而且對臨床試驗的類型予以了嚴(yán)格的限制，對于處于臨床試驗階段的藥物的篩選難免會有所遺漏，還望廣大讀者不吝補充。

       參考文獻(xiàn)：

       1.John D Sheppard et al. A Water-free 0.1% Cyclosporine A Solution for Treatment of Dry Eye Disease: Results of the Randomized Phase 2B/3 ESSENCE Study. Cornea. 2021 Oct 1;40(10):1290-1297.

       2.David L Wirta et al. A Clinical Phase II Study to Assess Efficacy, Safety, and Tolerability of Waterfree Cyclosporine Formulation for Treatment of Dry Eye Disease. Clinical Trial Ophthalmology. 2019 Jun;126(6):792-800. doi: 10.1016/j.ophtha.2019.01.024. Epub 2019