9月8日，CDE官網(wǎng)顯示，信達(dá)生物申報(bào)的新型抗SIRPα抗體IBI397（Alector 研發(fā)代號(hào)：AL008）獲受理。
IBI397靶向CD47-SIRPα信號(hào)通路，原本由美國免疫療法開發(fā)企業(yè)Alector研發(fā)，2020年3月信達(dá)生物與 Alector達(dá)成合作，獲得該產(chǎn)品在中國區(qū)（包括港澳臺(tái)地區(qū)）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
IBI397是一款具有獨(dú)特雙機(jī)理的SIRPα抑制劑，一方面IBI397并非直接阻斷SIRPα與CD47 的結(jié)合，而是通過刺激巨噬細(xì)胞上的SIRPα內(nèi)吞和降解來降低CD47-SIRPα通路信號(hào)，解除免疫抑制；另一方面，IBI397 的 Fc 端可以結(jié)合激活型的 Fc gamma 受體來進(jìn)一步提高腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到抑制腫瘤目的。
在臨床前的人源化小鼠腫瘤模型中，數(shù)據(jù)顯示IBI397可抑制腫瘤生長(zhǎng)、增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞活性。與其它靶向SIRPα的抗體相比，IBI397可以結(jié)合所有常見基因型的SIRPα蛋白，在腫瘤細(xì)胞吞噬作用方面具有同類最 佳的效能，并且在臨床前研究中未出現(xiàn)紅細(xì)胞或血小板的清除等副作用。
目前，信達(dá)生物在CD47-SIRPα通路方面已布局3 款產(chǎn)品，除了IBI397還包括 CD47 單抗 IBI188（letaplimab）以及 PD-L1/CD47 雙抗 IBI322，前者已在去年 7 月啟動(dòng)了 Ib/III 期臨床，后者也在去年 3 月啟動(dòng)了I期臨床。
下面我們來了解下CD47-SIRPα信號(hào)通路。
提到SIRPα必不可少的提到CD47。正如提到免疫檢查點(diǎn)分子PD-1，肯定要提到PD-L1。有所不同的是，PD-1主要表達(dá)在T細(xì)胞上，而SIRPα主要表達(dá)在巨噬細(xì)胞。T細(xì)胞和NK細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中重要的組成成分，在抗腫瘤免疫中起著重要的殺傷作用。巨噬細(xì)胞，作為免疫細(xì)胞另一重要成分，在腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和清除過程中起著重要作用。
腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制就是腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)"別吃我(don't eat me)"信號(hào)蛋白，并利用此信號(hào)通路來躲避巨噬細(xì)胞的吞噬作用進(jìn)而免疫逃逸。其中一個(gè)有代表性的分子就是CD47和信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）組成的通路系統(tǒng)。眾多研究中，抑制癌細(xì)胞中CD47-SIRPα信號(hào)的療法顯示可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬，最終限制腫瘤生長(zhǎng)。目前靶點(diǎn)有效性已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)同。
CD47-SIRPα信號(hào)通路作用機(jī)制（圖片來源：參考1）
CD47-SIRPα信號(hào)通路研發(fā)現(xiàn)狀
在抗癌新藥的開發(fā)中，CD47-SIRPα通路備受矚目，已漸成競(jìng)爭(zhēng)紅海。
天境生物--TJC4（TJ011133）
TJ-C4（TJ011133）是天境生物通過特異性抗體篩選得到的特殊CD47單克隆抗體。2019年6月24日，天境生物完成TJ-C4在美國I期臨床研究首例患者給藥。2019年7月，TJ-C4的IND獲得NMPA批準(zhǔn)，很快在國內(nèi)啟動(dòng)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病的臨床研究。
與其他臨床在研的同類CD47抗體相比，TJ-C4具有獨(dú)特的抗原結(jié)合表位，這一特性使其在保留同等抗腫瘤作用的同時(shí)，與正常紅細(xì)胞的結(jié)合十分微弱，不會(huì)引發(fā)紅細(xì)胞的凝集，可以最 大限度地減少抗體注射后引發(fā)的貧血等副作用。TJ-C4有望成為一款具有全球同類最優(yōu)（best-in-class）特點(diǎn)的創(chuàng)新型CD47抗體。
宜明昂科--IMM01、IMM0306
2019年5月，宜明昂科生物醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限公司（ImmuneOnco）宣布，公司開發(fā)的靶向人CD47的IgG1 Fc融合蛋白IMM01，獲得NMPA的臨床試驗(yàn)許可，用于治療血液癌。并于2019年9月19日在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院順利完成第一例受試者首次給藥。
2019年11月，該公司宣布其自主研發(fā)的、同時(shí)靶向CD47和CD20的雙特異性抗體藥物（IMM0306），獲得NMPA的臨床試驗(yàn)許可，用于難治或復(fù)發(fā)性CD20陽性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：IMM0306不與人紅細(xì)胞結(jié)合，不誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，在較低劑量（1.5mg/kg）即可清除淋巴瘤，具有較大臨床開發(fā)前景。
事實(shí)上，國內(nèi)CD47-SIRPα賽道也像PD-1-PD-L1以及CLDN18.2一樣非常擁擠，不過大多數(shù)還是偏向于CD47。除了上面提到的幾家研發(fā)公司外還有齊魯醫(yī)藥、軍科院基礎(chǔ)所、倍而達(dá)、翰思生物等也進(jìn)行了相似的開發(fā)。誰能走到領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)還是要時(shí)間來沉淀。
參考：
1.The development of small-molecule inhibitors targeting CD47；
2.Potential New Cancer Immunotherapy: AntiCD47-SIRPα Antibodies；
3.Functional characterization of the selective pan-allele anti-SIRPα antibody ADU-1805 that blocks the SIRPα-CD47 innate immune checkpoint；
4.Anti-SIRPa antibodies as a potential new tool for cancer immunotherapy.
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