近年來，隨著JAK抑制劑屢屢報道出安全性問題，監(jiān)管機構(gòu)對該類藥物的適應(yīng)癥擴展和新藥申請審查愈加謹(jǐn)慎。
在過去的幾個月，F(xiàn)DA對JAK抑制劑類藥物多次作出審查延遲決定，引發(fā)生物制藥行業(yè)高度關(guān)注。其中四個遭遇審查延遲決定的項目（包括艾伯維、禮來和輝瑞公司的Rinvoq、Olumiant、abrocitinib和Xeljanz），F(xiàn)DA將在第3季度初作出最終的決定。
就在9月1日，F(xiàn)DA又對輝瑞的Xeljanz、艾伯維的Rinvoq和禮來的Olumiant這三款JAK抑制劑新增安全警告，并要求輝瑞、艾伯維與禮來在藥品說明中明確標(biāo)識"患者在接受治療后具有心臟安全和致癌風(fēng)險。"
隨著FDA再次新增黑框警告并多次延長已上市產(chǎn)品擴張適應(yīng)癥的審查期、市場降低產(chǎn)品長期銷售預(yù)期……用藥安全性問題已經(jīng)成為JAK抑制劑研發(fā)與商業(yè)化面臨的極大挑戰(zhàn)。即便如此，由于JAK是多種疾病的靶點，各JAK抑制劑生產(chǎn)商對這一領(lǐng)域依然看好。國內(nèi)也有多家藥企布局，下面具體了解。
JAK與疾病的關(guān)系
JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，可介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號，并通過JAK-STAT信號通路傳遞下去。大多數(shù)細(xì)胞中存在兩條傳導(dǎo)細(xì)胞因子刺激信號的基本途徑：Ras-MAPK途徑和JAK-STAT途徑。前者在研究多種生長因子的信號傳導(dǎo)中發(fā)現(xiàn)，可能主要與傳遞細(xì)胞增殖信號有關(guān)；后者發(fā)現(xiàn)于干擾素的信號傳導(dǎo)研究中，現(xiàn)在已知在幾乎所有細(xì)胞因子如（IL-6、IL-12、IL-10、INF-γ等各類細(xì)胞因子）信號的傳遞中，該途徑都發(fā)揮著重要的作用。
研究表明，JAK-STAT信號通路是炎癥和癌癥的關(guān)鍵信號通路，與紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、白血病、骨髓纖維化等血液相關(guān)疾病，及RA、強直脊柱炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、白癜風(fēng)等自身免疫疾病的發(fā)生息息相關(guān)。JAK屬于非受體蛋白酪氨酸激酶家族, JAK共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，亞型之間有重疊的結(jié)合對象。目前JAK1已經(jīng)成為炎癥、癌癥、免疫等疾病的靶點；JAK2成為血液系統(tǒng)相關(guān)疾病的靶點；JAK3成為自身免疫性疾病的熱門靶點。
JAK信號通路（來源：參考1）
恒瑞、信達(dá)等均有布局
JAK抑制劑作為研發(fā)熱點，國內(nèi)恒瑞、信達(dá)、微芯、澤璟等均有布局。眾多研發(fā)者中，恒瑞的JAK抑制劑SHR0302進(jìn)展最快，已進(jìn)入III期臨床。
恒瑞--SHR0302
SHR0302是一種小分子JAK1激酶選擇性抑制劑，為恒瑞自主研發(fā)且具有知識產(chǎn)權(quán)。目前，評價SHR0302治療傳統(tǒng)合成緩解病情抗風(fēng)濕藥物（csDMARDs）反應(yīng)不佳的中重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的療效與安全性的III期臨床研究正在進(jìn)行中。另外恒瑞也正在開展 SHR0302 關(guān)于特應(yīng)性皮炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎的 II 期臨床；此外，早在 2018 年 SHR0302 片用于克羅恩病的臨床試驗獲 FDA 批準(zhǔn)。
信達(dá)/Incyte公司：itacitinib
itacitinib是一款新型、高效、選擇性抑制JAK1信號通路的小分子抑制劑。此前，信達(dá)生物曾與Incyte公司達(dá)成獨家授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn)包括itacitinib在內(nèi)3款抗腫瘤新藥的單藥或聯(lián)合治療在大中華區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化。
2019年11月，由這兩家公司聯(lián)合申報的itacitinib在中國獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為移植物抗宿主病。
微芯生物：CS12192膠囊
CS12192是由微芯生物自主物研發(fā)的一款JAK3激酶抑制劑，同時也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。研究發(fā)現(xiàn)，CS12192不但能有效抑制免疫細(xì)胞過度活化介導(dǎo)的炎癥，同時也可通過抑制TBK1減輕免疫細(xì)胞的組織侵襲，帶來更好的療效和安全性，有望為自身免疫相關(guān)性疾病臨床治療提供一種新的差異化治療選擇。今年6月，該產(chǎn)品在中國獲得兩項臨床默示許可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
澤璟制藥：杰克替尼
杰克替尼是澤璟制藥通過其精準(zhǔn)小分子新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺中的藥物穩(wěn)定技術(shù)，自主研發(fā)的JAK激酶小分子抑制劑，屬于1類新藥，分別有片劑和乳膏兩種劑型。目前，澤璟制藥正在進(jìn)行杰克替尼片治療活動性強直性脊柱炎、重癥斑禿和中高危骨髓纖維化的II期臨床試驗，以及兩項針對移植物抗宿主病和特發(fā)性肺纖維化的I期試驗。
顯然，JAK抑制劑無論是在全球，還是在中國，仍處于火熱階段，有極大潛力等待發(fā)掘。國內(nèi)多家公司布局JAK抑制劑研發(fā)，分別處于不同臨床研發(fā)階段。可以預(yù)見，JAK抑制劑具有誘人的市場空間，但也將面臨激烈的競爭和潛在的安全風(fēng)險。如同許多產(chǎn)品的迭代升級一樣，如果JAK抑制劑在安全性和耐受性方面的問題得以解決，將會催生更多新一代療法。
參考資料：
1. Schwartz et al., (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201；
2. https://www.biospace.com/article/pfizer-s-ra-hopeful-fails-to-meet-co-primary-endpoint-in-safety-study/；
3. https://endpts.com/pfizers-xeljanz-flunks-its-post-marketing-safety-study-renewing-harsh-questions-for-jak-class/.
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