9月7日，再鼎醫(yī)藥合作伙伴MacroGenics公布了HER2靶向阻斷抗體藥物Margenza（margetuximab）治療轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者關(guān)鍵3期SOPHIA研究（NCT02492711）的最終總生存期（OS）結(jié)果。
該研究在先前接受過(guò)抗HER2靶向治療的患者中開展，并對(duì)Margenza+化療方案、曲妥珠單抗+化療方案進(jìn)行比較。在入組的患者中，所有患者先前均接受過(guò)曲妥珠單抗治療，除1名患者外均接受過(guò)Perjeta（perturbation，帕妥珠單抗）治療，并且91%的患者接受過(guò)Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）治療。最終OS分析是在意向治療（ITT）人群中發(fā)生385例OS事件后進(jìn)行的。根據(jù)研究方案，OS被定義為從隨機(jī)分組到死亡日期（任何原因）的天數(shù)。
ITT人群的最終OS分析顯示：與接受曲妥珠單抗+化療的患者相比，接受Margenza+化療的患者未顯示OS在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著優(yōu)勢(shì)（HR=0.95；95%CI：0.77-1.17；P=0.62）。在整個(gè)ITT人群中，Margenza+化療組患者（N=266）的中位OS為21.6個(gè)月，而曲妥珠單抗+化療組患者（N=270）的中位OS為21.9個(gè)月。
一項(xiàng)預(yù)先指定的、非α分配的探索性分析評(píng)估了CD16A等位基因變異對(duì)Margenza活性的影響。在試驗(yàn)中攜帶CD16A 158F等位基因的患者中（約占研究患者的82%，536名患者中有437名），與曲妥珠單抗+化療組相比，Margenza+化療組的中位OS延長(zhǎng)了2.5個(gè)月（23.3個(gè)月 vs 20.8個(gè)月；HR=0.86；95%CI：0.69-1.08；名義P=0.19）。
此外，在CD16A 158F純合子患者亞組（“F/F”患者，約占研究人群的35.8%）中觀察到了數(shù)值上的OS優(yōu)勢(shì)，有利于Margenza+化療（HR=0.72；95%CI：0.52-1.00；名義P=0.05）。在該亞組中，接受Margenza+化療治療的患者（266名患者中的102名）中位OS為23.6個(gè)月，而接受曲妥珠單抗+化療的患者（270名患者中的90名）中位OS為19.2個(gè)月。
在CD16A F/V患者亞組中，接受Margenza+化療的患者（266名患者中的119名）中位OS為21.3個(gè)月，而接受曲妥珠單抗+化療的患者（270名患者中的126名）中位OS為22.0個(gè)月（HR=0.96；95%CI：0.71-1.30；名義P=0.78）。
在一小群CD16A V/V患者亞組中，曲妥珠單抗+化療的OS大于Margenza+化療（HR=1.77；95%CI：1.01-3.12；名義P=0.04）。在該亞組中，接受Margenza+化療的患者（266名患者中的37名）中位OS為22.0個(gè)月，而接受曲妥珠單抗+化療的患者（270名患者中的32名）的中位OS為31.1個(gè)月。
SOPHIA研究最終OS分析時(shí)的安全性與之前的報(bào)告相似，并與產(chǎn)品現(xiàn)有的FDA批準(zhǔn)標(biāo)簽一致。在接受Margenza+化療治療的患者中，發(fā)生率超過(guò)20%的不良反應(yīng)與現(xiàn)有產(chǎn)品標(biāo)簽一致。需要注意的是，Margenza美國(guó)處方信息中附有一則關(guān)于左心室功能不全和胚胎-胎兒**的黑框警告。此外，Margenza可引起輸液相關(guān)反應(yīng)（IRR）。正如美國(guó)處方信息中所述，13%接受Margenza治療的患者出現(xiàn)IRR，大多數(shù)報(bào)告為2級(jí)或以下，3級(jí)IRR發(fā)生率為1.5%。
Margenza的活性藥物成分margetuximab是一種Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的免疫增強(qiáng)單克隆抗體，靶向阻斷HER2蛋白。margetuximab具有與曲妥珠單抗相似的HER2結(jié)合和抗增殖作用，同時(shí)其工程化的Fc結(jié)構(gòu)域能夠增加免疫系統(tǒng)的參與。在體外試驗(yàn)中，margetuximab經(jīng)修飾的Fc結(jié)構(gòu)域增強(qiáng)了與激活性Fc受體FCGR3A（CD16A）的結(jié)合，并減少了與抑制Fc受體FCGR2B（CD32B）的結(jié)合。這些變化導(dǎo)致了更大程度的體外ADCC和NK細(xì)胞活化。
2018年11月，再鼎醫(yī)藥與MacroGenics達(dá)成合作，獲得margetuximab在大中華區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。2020年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Margenza聯(lián)合化療，用于治療轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者，具體為：先前已接受過(guò)2種或多種抗HER2方案治療、其中至少一種用于治療轉(zhuǎn)移性疾病的患者。這一完全批準(zhǔn)基于SOPHIA研究的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）結(jié)果。根據(jù)該結(jié)果，Margenza是第一個(gè)在頭對(duì)頭3期臨床試驗(yàn)中與曲妥珠單抗相比顯著改善PFS的HER2靶向療法。
雖然SOPHIA研究ITT人群的OS結(jié)果令人失望，但在CD16A 158F純合子患者亞組（“F/F”患者，約占所有HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的40%，在SOPHIA研究中占整個(gè)研究人群的35.8%）中觀察到了更高的OS獲益，這與在Margenza的工程Fc區(qū)域觀察到的增強(qiáng)一致。
因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定Margenza對(duì)攜帶不同CD16A等位基因變體的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的影響，包括正在進(jìn)行的研究者贊助的新輔助研究，調(diào)查Margenza與曲妥珠單抗對(duì)表達(dá)CD16A F等位基因變體的患者的影響。
參考來(lái)源：MacroGenics Announces Final Overall Survival Results from SOPHIA Study of MARGENZA? in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer
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