周期蛋白依賴性激酶(CDK)，是蛋白激酶家族重要成員之一；其中，CDK1對細(xì)胞周期的調(diào)控、檢查點的激活、DNA損傷修復(fù)發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。故憑借信號通路的重要位點，CDK1抑制劑的開發(fā)受到了廣泛的關(guān)注，尤其是其臨床研究更多指向胰 腺癌和膠質(zhì)瘤，使得研究者對該靶點潛力充滿憧憬。

　　重要的細(xì)胞信號位點

　　腫瘤細(xì)胞以持續(xù)分裂、增殖不受控制為特點，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK對腫瘤細(xì)胞的生存具有重要意義。人類細(xì)胞中，主要有以下幾種CDK通過與相應(yīng)周期蛋白cyclin結(jié)合對細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控：1）CDK4/6通過與cyclinD結(jié)合促進(jìn)G1期的進(jìn)程；2）CDK2通過與cyclinE結(jié)合促進(jìn)G1/S過渡，與cyclinA結(jié)合促進(jìn)復(fù)制起始，推動S期；3）CDK1與G2/M期表達(dá)逐浙增高到達(dá)頂峰的cyclinB相互作用，從而激活細(xì)胞進(jìn)入M期，并維持M期保證有絲分裂的正常進(jìn)行，防止細(xì)胞提前進(jìn)入G1期。

　　CDKs之間的功能是否存在依賴及替代性，研究較多，尤其是CDK1 vs CDK2。試驗證明，CDK1敲除小鼠是致死的，說明CDK2不能替代CDK1發(fā)揮功能；但CDK2敲除小鼠能夠存活，說明CDK2的功能可以被其他CDK執(zhí)行。體外研究表明，在正常細(xì)胞中，CDK2負(fù)責(zé)促進(jìn)G1/S過渡和DNA復(fù)制起始。當(dāng)CDK2缺失時，CDK1可以完全彌補CDK2的功能，通過與cyclinE結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入S期，通過與cyclinA結(jié)合促進(jìn)DNA復(fù)制起始。

　　另，CDK1在細(xì)胞周期調(diào)控方面可以完全補償CDK2的缺失，在其他方面的多種重要功能則是CDK2無法替代的，例如CDK1能通過BRCA1的磷酸化促進(jìn)DNA雙鏈斷裂的同源重組修復(fù)過程和細(xì)胞周期檢驗點激活。因此，CDK1是許多生物學(xué)過程中調(diào)控的核心，包括細(xì)胞周期調(diào)控、DNA復(fù)制、DNA損傷修復(fù)等，并將這些生物學(xué)過程與細(xì)胞周期進(jìn)程緊密聯(lián)系起來。

　　疾病定位：胰 腺癌&膠質(zhì)瘤

　　目前，針對于CDK1抑制劑的臨床適應(yīng)癥開發(fā)，主要集中于胰 腺癌和膠質(zhì)瘤，尤其是胰 腺癌。

　　胰 腺癌被稱為“癌中之王”，早期診斷困難、治療效果欠佳、病死率居高不下。胰 腺組織由復(fù)雜的細(xì)胞組分構(gòu)成，包括胰 腺腺泡細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞(α細(xì)胞、β細(xì)胞、δ細(xì)胞等)以及基質(zhì)成分(成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、星型細(xì)胞及各種免疫細(xì)胞等)。研究表明，胰 腺組織發(fā)生癌變成為胰 腺癌組織后，細(xì)胞類型更加復(fù)雜，且基質(zhì)成分占胰 腺癌組織的70%，腫瘤細(xì)胞不足30%。腫瘤細(xì)胞之間的差別以及基質(zhì)成分的多樣，構(gòu)成了胰 腺癌組織的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。

　　胰 腺癌的治療手段主要包括手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)藥物治療。但其中只有15-20%的胰 腺癌患者可進(jìn)行手術(shù)治療，放療和化療對于胰 腺癌的總體緩解率亦較低。另外，相較于乳腺癌、肺癌等其它腫瘤，缺乏有效針對胰 腺癌的靶向藥物。

       臨床藥物：最高III期

　　截止目前，通過數(shù)據(jù)庫查詢，針對CDK1開發(fā)的藥物尚無品種上市，臨床最高進(jìn)展為臨床III期，如Rigosertib（III期）、BEY-1107（II期）、Zotiraciclib（II期）等，臨床適應(yīng)癥主要集中于胰 腺癌和膠質(zhì)瘤，詳細(xì)介紹如下。

　    Rigosertib（III期）

　　 首先，這是一款泛靶點抑制劑，由Onconova Therapeutics開發(fā)，用于與阿扎胞苷聯(lián)合治療一線高危骨髓增生異常綜合征(MDS)。2009年9月，F(xiàn)DA授予其MDS孤兒藥地位；2011年3月，F(xiàn)DA授予胰 腺癌孤兒藥地位；2013年7月，在單藥治療中啟動了低風(fēng)險MDS的II期試驗；2018年12月，提交了積極的初始療效和安全性數(shù)據(jù)；2019年12月，更新了初始療效和安全性數(shù)據(jù)。2020年3月，Onconova公司將該藥物列為低風(fēng)險MDS的II期，并進(jìn)一步計劃在2020年繼續(xù)對目標(biāo)患者人群進(jìn)行臨床研究。另，開發(fā)公司還在研究該藥物用于治療腎癌。

　　 BEY-1107（II期）

　　開發(fā)公司為Beyondbio，為CDK1抑制劑，臨床用于胰 腺癌的治療。2018年2月，韓國食品藥品監(jiān)督管理局(KFDA)批準(zhǔn)了BEY-1107單獨給藥以及聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰 腺癌的I/II期試驗；5月，在韓國啟動I/II期試驗，為一項開放標(biāo)簽、單中心試驗（NCT03579836；BEY-2018-01）臨床試驗，入組為胰 腺癌患者，以評估BEY-1107單藥治療和與吉西他濱聯(lián)合治療的最大耐受劑量（MTD）、藥代動力學(xué)（PK）、安全性和有效性。主要終點是每個隊列中劑量限制性**(DLT)的數(shù)量和I期第4周時的最大耐受劑量(MTD)以及II期第4周期和第6周期后的疾病控制率。預(yù)計2021年進(jìn)行胰 腺癌、腦癌、肺癌的III期臨床試驗。Beyondbio公司還在研究用于治療腦腫瘤、結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的藥物。

　　 Zotiraciclib（II期）

　　開發(fā)公司為Adastra Pharmaceuticals，一種口服腦穿透性多激酶抑制劑，也是一種多靶點抑制劑，尤其是靶向CDK1/2/5/7/9，臨床指向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性星形膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的治療。2017年11月，公布了I/II期研究結(jié)果，該研究評估了Zotiraciclib聯(lián)合替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成人患者的療效?；颊呓邮躾otiraciclib（第1、12、15和26天的起始劑量200 mg po）和替莫唑胺，給藥方案為劑量密集型（125mg/m2/天，7次/7次關(guān)閉；n=9）或節(jié)拍型（50mg/m2/天；n=6)28天周期，在劑量密集組中，報告的DLT為4級腹瀉（n=1；在200mg zotiraciclib劑量下）和4級中性粒細(xì)胞減少癥（在250mg zotiraciclib劑量下，n=1）。在節(jié)拍型組中，接受200mg zotiraciclib的患者均未出現(xiàn)DLT，而接受250mg zotiraciclib的患者中有1/3的患者出現(xiàn)4級淋巴細(xì)胞減少癥。2018年6月，針對間變性星形細(xì)胞瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的Ib期試驗啟動；2019年11月，F(xiàn)DA授予Zotiraciclib孤兒藥資格，用于治療膠質(zhì)瘤；2021年1月，完成Ib期試驗并報告了積極數(shù)據(jù)。該品種當(dāng)前已通過許可，于大中華區(qū)和東南亞地區(qū)用于肝細(xì)胞癌和膠質(zhì)瘤的臨床研究，2019年4月于中國招募了第一名患者。

　　中國地區(qū)專利申請情況

　　通過國內(nèi)專利查詢，于中國地區(qū)申請的CDK1抑制劑相關(guān)專利，內(nèi)容與腫瘤相關(guān)&申請人主要有斯坦福國際研究院、霍夫曼拉羅奇有限公司、山東大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院等。

　　山東大學(xué)，于2011年申請的發(fā)明專利“周期蛋白依賴性激酶1抑制劑及其用途”，該專利申請?zhí)枮?01110146236.2。其發(fā)明公開了一種以CDK1為靶點的新型抗癌藥物的篩選方法，包括以下步驟：1)CDK1蛋白三維結(jié)構(gòu)的獲取、分析及處理；2)小分子數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建；3)計算機虛擬篩選系統(tǒng)的建立；4)生物活性篩選。同時應(yīng)用本發(fā)明確定了5個具有CDK1抑制活性的新型先導(dǎo)化合物。

　　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，于2019年申請的發(fā)明專利“周期蛋白依賴性激酶1抑制劑及其用途”，該專利申請?zhí)枮?01910441888.5。其發(fā)明屬于癌癥治療領(lǐng)域，具體涉及一種周期蛋白依賴性激酶1(CDK1)抑制劑及其在預(yù)防或治療胰 腺癌或抑制胰 腺癌細(xì)胞增殖中的用途。同時，也涉及以周期蛋白依賴性激酶1作為靶點篩選用于預(yù)防或治療胰 腺癌或抑制胰 腺癌細(xì)胞增殖的活性成分的方法和周期蛋白依賴性激酶1在篩選上述活性成分中的用途。

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