新聞回顧
8月6日，嘉和生物的CDK4/6抑制劑GB491（lerociclib）獲NMPA批準，啟動III期臨床試驗：聯(lián)合氟維司群治療既往接受內分泌治療后疾病進展的激素受體陽性（HR+），人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。
GB491是由G1 Therapeutics公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的一款選擇性、差異化口服CDK 4/6抑制劑，嘉和生物于2020年6月獲得GB491在亞太地區(qū)（日本除外）的開發(fā)和商業(yè)化獨家許可。
CDK（周期蛋白依賴性激酶）是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在細胞周期調節(jié)中起著至關重要的作用。其中，CDK 4/6目前被認為是驅動細胞分裂的關鍵調節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，CDK 4/6在許多癌細胞中呈現(xiàn)過表達的現(xiàn)象，導致癌細胞分裂周期失控，無限增殖。因此，CDK 4/6抑制劑有望阻斷CDK 4/6激酶的活性，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖，進而抑制癌細胞的生長。
CDK4/6促進細胞周期進程的傳導通路（（來源：doi:10.1038/nrclinonc.2016.26））
在乳腺癌中，HR+/HER2-是乳腺癌最常見的亞型，占比為60%左右。CDK4/6抑制劑的發(fā)現(xiàn)及成功的臨床應用改變了乳腺癌領域，特別是HR+/HER2-亞型乳腺癌的治療現(xiàn)狀。在《CSCO 乳腺癌診療指南（2020 版）》和最新版 NCCN 乳腺癌指南中，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療證據(jù)級別均從 Ⅱ 級提升為 Ⅰ 級，全面成為 HR+/HER2- 進展期乳腺癌的首選推薦。
CDK4/6抑制劑獲批情況
目前，F(xiàn)DA已批準4款CDK4/6抑制劑上市，包括輝瑞的哌柏西利、諾華的瑞波西利、禮來的阿貝西利和G1 Therapeutics的Trilaciclib。其中前三款藥物獲批較早，適應癥均為HR+/HER2-乳腺癌，而Trilaciclib則是今年2月才被FDA批準，用于預防擴散期小細胞肺癌成人患者因鉑類/依托泊苷方案或拓撲替康方案化療導致的骨髓抑制。目前，哌柏西利和阿貝西利已在國內獲批上市。
?哌柏西利
哌柏西利由輝瑞研發(fā)，2015年2月獲FDA批準上市，是全球首 個用于HR+/HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌的CDK4/6抑制劑，與芳香化酶聯(lián)合使用作為絕經后女性患者的初始內分泌治療。其中，氟維司群和哌柏西利聯(lián)合與氟維司群單用治療乳腺癌相比，患者總生存期（OS）提高近7個月，無進展生存期（PFS）延長5.4個月。
哌柏西利于2018年獲NMPA批準在國內上市，作為首 個在國內獲批的CDK4/6抑制劑，哌柏西利曾以高昂的價格幾乎壟斷中國市場。自2015年上市以來，哌柏西利銷售額一路突飛猛進，已漸漸成為輝瑞的當家花旦。2020年，哌柏西利全球銷售額為53.92億美元，占據(jù)整個市場的77%。不過，隨著該藥2023年專利到期及競爭對手的加壓，市場份額將逐漸被擠占。目前，輝瑞正在積極拓展哌柏西利新的適應癥，以期盡可能延長藥品的生命周期。
?瑞波西利
瑞波西利由諾華研發(fā)，2017年3月獲FDA批準上市，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用治療HR+/HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。
瑞波西利的獲批是基于一項關鍵 III 期臨床試驗MONALEESA-2的中期分析結果。數(shù)據(jù)顯示，與單獨使用芳香酶抑制劑來曲唑相比，瑞波西利聯(lián)合來曲唑使患者進展或死亡風險降低了44%，且瑞波西利聯(lián)合來曲唑組合的中位無進展生存期（mPFS）為25.3個月，而單獨使用來曲唑組為16個月。瑞波西利2020年銷售額為6.87億美元。
2019年11月18日，諾華在中國提交了瑞波西利的上市申請。目前正在中國開展III期臨床試驗。
?阿貝西利
阿貝西利由禮來研發(fā)，2017年9月獲FDA批準上市。2020年12月，阿貝西利獲NMPA批準，適應癥為與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療HR+/HER2-女性乳腺癌患者初始內分泌治療，或與氟維司群聯(lián)用治療晚期或轉移性HR+/HER2-女性乳腺癌患者。
阿貝西利片在國內獲批基于關鍵III期臨床研究MONARCH plus的結果。數(shù)據(jù)顯示，阿貝西利加氟維司群聯(lián)合治療，可延長患者mPFS至11.47個月（氟維司群單用為5.59個月），且有顯著臨床意義。此外，在包括中國晚期乳腺癌患者在內的人群中耐受性良好。
自上市以來，阿貝西利保持著快速增長的態(tài)勢，2020年實現(xiàn)了9.13億美元的收入。隨著2020年底中國市場的打開，阿貝西利有望蠶食哌柏西利在中國的市場份額，進一步快速放量。
哌柏西利首仿國內已獲批， CDK4/6抑制劑混戰(zhàn)開啟
哌柏西利中國化合物專利將于2023年1月10日到期，齊魯制藥率先布局，2020年12月，齊魯制藥哌柏西利膠囊獲NMPA批準上市，為該品種的首仿，其適應癥為一線聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經后女性、HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者。此外，豪森藥業(yè)、先聲藥業(yè)、海正藥業(yè)、正大天晴、科倫藥業(yè)等十余家企業(yè)亦布局了哌柏西利仿制藥。其中豪森和先聲，其哌柏西利仿制藥上市申請已被CDE受理。
在國內CDK4/6抑制劑原研領域，恒瑞醫(yī)藥、嘉和生物居于前列。恒瑞醫(yī)藥的SHR6390是一款口服、高效、選擇性的小分子CDK 4/6抑制劑，5月10日，CDE官網公示，SHR6390片的上市申請被納入擬優(yōu)先審評公示，擬聯(lián)合氟維司群用于HR+/HER2-的經內分泌治療后進展的復發(fā)或轉移性乳腺癌的治療。SHR6390片的此項適應癥也曾于3月份被CDE納入突破性療法認定。有望成為第3款國內上市的CDK 4/6抑制劑。
來源：CDE
隨著阿貝西利的國內上市，以及仿制藥的沖擊，哌柏西利感受到了壓力。2021年1月，輝瑞宣布將哌柏西利降價，規(guī)格125mg，從29800元降至13667元；規(guī)格100mg，從25120元降至11521元；規(guī)格75mg，從20155元降至9244元，降價幅度達到54%，這是其在國內第一次降價，這應該是對未進入國家醫(yī)保目錄的一次應對，同時取消了援助贈藥項目。
2020年，全球CDK4/6抑制劑市場規(guī)模達69.92億美元。據(jù)Nature Reviews Drug Discovery預測，在2019-2029年，乳腺癌市場預計每年增長9%，將達到477億美元。其中，CDK4/6抑制劑的持續(xù)和擴大使用是乳腺癌治療市場規(guī)模持續(xù)擴大的主要動力之一，到2029年，CDK4/6抑制劑預計將貢獻200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場份額的42%。
乳腺癌關鍵療法主要市場銷售額預估（2019-2029年）
（來源：Nature Reviews Drug Discovery）
乳腺癌是威脅中國女性健康的第一大惡性腫瘤。根據(jù)國際癌癥研究機構(International Agency Research on Cancer)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新發(fā)乳腺癌病例約41.6萬，死亡病例約11.7萬，約占全球乳腺癌死亡病例17.1%。在晚期乳腺癌的各種亞型中，HR+/HER2-最為常見，約占60%左右。
CDK4/6抑制劑大大改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療現(xiàn)狀，對于這類患者而言，是極其重要的藥物。可以預見的是，在國內me too創(chuàng)新藥和仿制藥的雙重圍剿中，未來CDK4/6抑制劑必將迎來一場價格激戰(zhàn)，如何加速拓寬市場，提速進入醫(yī)保，是藥企們需要努力做的功課。
參考：
1. Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021 Feb 4.doi:10.3322/caac.21660.
2. CDK4/6 抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體 2 陰性晚期乳腺癌的臨床應用共識 [J]. 中華腫瘤雜志,2021,43(04):405-413.
3. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm.
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