藥源解析
轉化醫(yī)學是把基礎研究的成果轉化為新治療手段，主要是為一個新技術找到合適的應用場景。比如EGFR抑制劑用于EGFR變異肺癌、HER2抑制劑用于HER2擴增乳腺癌。雖然這兩個靶點在很多腫瘤增生都有關鍵作用，但靶向它們藥物真正產生臨床價值的場景是很有限的、找到這些場景需要轉化醫(yī)學的支持。
解決未滿足醫(yī)療需求是新藥界的老生常談，但是未滿足醫(yī)療需求是在不斷變化的。新療法的出現、我們對疾病理解的加深都會重新定義一類疾病的未滿足醫(yī)療需求。因為新藥研發(fā)產業(yè)鏈很長，所以真正的未滿足醫(yī)療需求不一定能及時反饋到研發(fā)的前端，正所謂去年一滴相思淚、至今未流到腮邊。即時了解未滿足醫(yī)療需求對于新藥立項是有很大幫助的。
拿現在最主要的腫瘤新藥研發(fā)舉例，雖然晚期腫瘤的末線治療永遠會是一個未滿足醫(yī)療需求，但這并不是全部。隨著我們對腫瘤臨床特征了解的加深和臨床經驗的積累，介于早期局部腫瘤和多點轉移晚期腫瘤之間的一類所謂寡轉移腫瘤正在成為臨床醫(yī)生認同的一個新亞型或新疾病狀態(tài)。這類疾病的治療與早期晚期腫瘤都有差別，而現在的標準療法有較大提升空間。因為寡轉移腫瘤病理與早晚期都不同，所以需要獨立的理性藥物設計。
寡轉移是90年代芝加哥大學的兩位醫(yī)生最早提出，指的是只有少數轉移病灶的腫瘤。寡轉移可能是因為腫瘤惡性程度較低、只有能力轉移到少數組織，這類腫瘤一般比較容易治療。也可能這只是惡性腫瘤擴張的一個階段，只是還有些城池沒有被攻破。遺憾的是現在尚無可靠的生物學標記來區(qū)分這兩種情況，所以也增加了對癥下藥設計相應治療藥物的難度。
寡轉移可以是診斷時就已經發(fā)生，叫原發(fā)寡轉移。這類腫瘤經藥物治療后可能又在少數其它位置復發(fā)（也叫寡復發(fā)），如果原發(fā)、復發(fā)都轉移點不多說明這可能相對良性的腫瘤。寡轉移也可能是晚期腫瘤經系統(tǒng)治療后有幾處病灶無應答（也叫寡耐受），這可能是有些病灶對療法本來就耐受、也可能藥物到不了這些病灶的TME。另外系統(tǒng)治療即使出現完全應答但停藥后也可能會有少數病灶復發(fā)（另一類寡復發(fā)），或者系統(tǒng)藥物治療中就發(fā)生、叫寡進展。所以寡轉移腫瘤的產生是有多種背景的，因此可能也需要不同的治療策略。
一般認為局部療法如手術或放療在轉移腫瘤的治療中只是為了緩解癥狀、對生存影響很小，但越來越多的臨床試驗結果、包括RCT結果顯示對于寡轉移患者來說這個觀念需要改變。系統(tǒng)療法與局部療法聯用、甚至局部療法自己都可以顯著改善這類轉移患者的生存期。據統(tǒng)計2020年治愈轉移腫瘤最多的療法是手術、而不是系統(tǒng)藥物，當然這些轉移腫瘤多是寡轉移患者。除了療效、晚期療法的**可能較大也是局部療法在這個相對早期人群勝出的原因。另有一個放療系列SABR-COMET局部療法試驗已經在不同人群顯示生存優(yōu)勢，最新的一個叫做SABR-COMET10、即最多允許患者有10處轉移。
所以這是一個可成藥的未滿足醫(yī)療需求，因為成熟技術如手術或放療已經完成了概念驗證。無論是原發(fā)還是系統(tǒng)療法后繼發(fā)寡轉移都可能有獨特的生物學特征，放療、手術雖然有效但顯然是可以繼續(xù)優(yōu)化的，比如可以誘發(fā)免疫反應的局部療法如溶瘤病毒。這是一個臨床研究發(fā)現一個新亞型而需要逆向轉化為科研項目的例子，其它疾病領域類似的案例也同樣存在、比如腹部肥胖作為一類高風險肥胖亞型。建立這種逆向轉化研發(fā)框架可能加速解決未滿足醫(yī)療需求的步伐。
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