由中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)與上海博華國際展覽有限公司重磅打造的CPhI“思享會(huì)”——2021新藥研發(fā)與CMC高峰論壇,已于2021年7月16-17日在上海龍之夢(mèng)大酒店成功召開。以“激蕩大時(shí)代，揚(yáng)帆新十年”為主題，從源頭創(chuàng)新到CMC研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，揭密新藥研發(fā)先行者們的破局之道。組委會(huì)特別邀請(qǐng)到西威埃醫(yī)藥(CVI Pharmaceuticals) 的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官劉敬文博士加入CPhI“思享會(huì)”2021 創(chuàng)新破局系列專訪。
劉博士在心血管和肝代謝疾病方面擁有20多年的研究經(jīng)驗(yàn)。是化學(xué)1.1類口服小分子降血脂創(chuàng)新藥 CVI-LM001 的發(fā)明人。在擔(dān)任斯坦福大學(xué)附屬VA醫(yī)院首席研究員期間，劉敬文博士一直從事治療高膽固醇血癥的研究，通過在肝細(xì)胞和各種動(dòng)物模型中進(jìn)行分子水平和細(xì)胞水平的研究，尋找治療高膽固醇血癥的新方法。劉博士在著名期刊上發(fā)表了100多篇研究文章，其中大部分文章集中在發(fā)現(xiàn)和闡述對(duì)低密度脂蛋白膽固醇受體 (LDLR)和PCSK9的各種調(diào)節(jié)機(jī)制的研究。劉博士在PCSK9轉(zhuǎn)錄機(jī)制方面的研究, 為抑制PCSK9生物合成的研究領(lǐng)域開拓了新的視野。劉博士的研究團(tuán)隊(duì)還利用獨(dú)特的動(dòng)物模型和細(xì)胞模型，幫助Intercept公司闡明了FXR agonist Obeticholic acid (OCA) 和Dezima公司研發(fā)的CETP抑制劑TA-8985的調(diào)節(jié)人體血脂代謝的藥物作用機(jī)制。劉博士曾獲得國際細(xì)胞因子學(xué)會(huì)的青年研究者獎(jiǎng)和美國陸軍的職業(yè)發(fā)展獎(jiǎng)。她在辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得了分子和細(xì)胞生物學(xué)博士學(xué)位，并在北京醫(yī)科大學(xué)獲得了藥理學(xué)學(xué)士學(xué)位。
記者：西威埃醫(yī)藥獨(dú)立自主研發(fā)的CVI-LM001是世界上首 個(gè)進(jìn)入臨床Ⅱ期研究階段的口服小分子PCSK9合成抑制劑。有不少企業(yè)對(duì)PCSK9靶點(diǎn)進(jìn)行布局，但大多是大分子生物藥，西威埃為什么會(huì)選擇小分子口服藥的賽道？
CVI ANSWER：CVI 從一開始的使命就是開發(fā)新的口服藥物來治療血脂異常的慢性代謝疾病，包括 CVD 和 NAFLD/NASH。CVI-LM001 作為 first-in-class 的口服小分子 PCSK9 合成抑制劑源于我們的使命和長期努力。
目前進(jìn)入市場(chǎng)的以PCSK9為靶點(diǎn)的降脂藥物均為抗體，通過注射給藥，對(duì)于廣大高脂血癥患者來說用藥不便并且費(fèi)用昂貴。CVI-LM001是全球領(lǐng) 先的能通過PCSK9靶點(diǎn)降低LDL-C的小分子口服藥，每天一片，用藥方便, 而且CVI-LM001片生產(chǎn)工藝優(yōu)勢(shì)顯著,生產(chǎn)成本低，和PCSK9抗體降脂藥相比具有經(jīng)濟(jì), 患者依從性高等特點(diǎn)，更容易被患者和醫(yī)保所接受。CVI-LM001的開發(fā)和商業(yè)化，將給高血脂患者人群提供一個(gè)新的治療選擇。
記者：西威埃醫(yī)藥搭建了十多項(xiàng)體內(nèi)外篩選平臺(tái)，合成了300多個(gè)具有新型結(jié)構(gòu)的化合物分子庫并從中得到目前的CVI-LM001，能分享下成功經(jīng)驗(yàn)嗎？
CVI ANSWER：我們的新藥篩選平臺(tái)包括 MOA、功效、安全性和全人類基因調(diào)控的檢測(cè)，多方靣共同評(píng)估新化合物作為候選藥物的整體潛力。結(jié)合藥物化學(xué)，在構(gòu)效關(guān)系的指導(dǎo)下，我們?cè)诙虝r(shí)間內(nèi)就從300多個(gè)自主設(shè)計(jì)合成的具有新型結(jié)構(gòu)的化合物分子庫中選出了10個(gè)先導(dǎo)化合物，最終將LM001和LM002等前3個(gè)先導(dǎo)化合物推進(jìn)到preIND階段。這種表型篩選的主要優(yōu)勢(shì)是讓我們能夠在非常早期的drug discovery 階段預(yù)測(cè)新藥的臨床療效特征。
記者：CVI-LM001在非他汀類降脂藥市場(chǎng)中的優(yōu)勢(shì)是什么？目前臨床研發(fā)進(jìn)展如何？
CVI ANSWER：CVI-LM001在非他汀類降脂藥市場(chǎng)中的優(yōu)勢(shì)是:
1.單藥預(yù)期的療效（降低LDL-C) 會(huì)高于依折麥布,海博麥布和2020年新上市的NEXETOL。
2.作用機(jī)制與他汀藥作用機(jī)制互補(bǔ)具有協(xié)同治療作用。他汀類藥物誘導(dǎo)PCSK9合成，從而限制了其高劑量時(shí)的降脂效果，而CVI-LM001無論單獨(dú)使用還是與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，都對(duì)PCSK9的合成起抑制作用。CVI-LM001與他汀類聯(lián)合使用，將提高他汀類藥物的療效; 公司致力于新型高效降脂復(fù)方片劑開發(fā) (FDC), 目標(biāo)是達(dá)到或超過PCSK9抗體的療效, 并患者可終身長期服用。
3.大約50％的NAFLD/NASH患者死于心血管事件, 目前尚無批準(zhǔn)的藥物來治療NAFLD / NASH。CVI-LM001具有降低膽固醇和抗NASH的活性, 可以用于即有脂肪肝又有降低膽固醇需求的患者。
記者：CVI-LM001 不經(jīng)過腎 臟代謝排泄,不增加糖尿病人的腎 臟負(fù)擔(dān),可成為有高血脂的糖尿病&腎病患者降脂治療新選擇，目前臨床研發(fā)進(jìn)展如何？
CVI ANSWER：西威埃公司已成功完成3項(xiàng)I期在健康受試者的安全性臨床研究和1項(xiàng)在小樣本高血脂受試者中開展的初步藥效探索性和藥效機(jī)理探索性臨床試驗(yàn)。這些研究結(jié)果顯示了CVI-LM001優(yōu)異的安全性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征, 并獲得了在健康受試者和高血脂人群中抑制PCSK9合成的關(guān)鍵作用機(jī)制(POM)數(shù)據(jù)，在國內(nèi)外首次證明口服PCSK9調(diào)節(jié)劑能有效降低高脂血癥受試者血液中PCSK9水平。
目前在開展的CVI-LM001片在高膽固醇血癥受試者的隨機(jī),雙盲,多劑量組,安慰劑對(duì)照的有效性和安全性的多中心Ⅱ期臨床研究旨在進(jìn)一步評(píng)估口服CVI-LM001片在中國高血脂受試者中的安全性和有效性, 為Ⅲ期臨床確定有效并安全的治療劑量。2020年新冠疫情對(duì)研究開展有一定的負(fù)面影響,2021年開始有了很大改善。目前CVI-LM001臨床二期項(xiàng)目進(jìn)展順利,已完成超過一半計(jì)劃入組的受試者入組參加實(shí)驗(yàn)，并且超過1/4的患者已完成實(shí)驗(yàn), 公司預(yù)計(jì)在2021年12月完成在中國高血脂患者中的Ⅱ期臨床藥效試驗(yàn)。
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