【新聞事件】：7月16日FDA專家組分別以12：2和13：1的懸殊票數(shù)反對(duì)FibroGen與AZN合作開(kāi)發(fā)的HIF-PH抑制劑roxadustat用于透析和非透析CKD貧血治療，主要問(wèn)題是這個(gè)藥物的心血管副作用和對(duì)生活質(zhì)量改善的可靠性。這個(gè)決定令本來(lái)就呼吸困難的FGEN進(jìn)入吸氧模式，當(dāng)日股票下滑45%。同樣開(kāi)發(fā)HIF-PH抑制劑的葛蘭素當(dāng)日則宣布類似產(chǎn)品daprodustat在五個(gè)不同CKD人群、共8000人參與的三期臨床試驗(yàn)中全部達(dá)到主要終點(diǎn)，包括兩個(gè)研究心血管副作用的試驗(yàn)。這令最近產(chǎn)品線不斷受到質(zhì)疑的GSK得到一絲喘息機(jī)會(huì)。
【藥源解析】：促紅細(xì)胞生成素（EPO）主要在腎 臟合成，所以慢性腎?。–KD）的主要癥狀之一是貧血，其它常見(jiàn)慢性病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病、腫瘤化療也并發(fā)貧血。目前的療法是所謂的紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)如阿法依泊汀，雖然已是重磅藥物一族但不僅需要注射、而且療效也有爭(zhēng)議。EPO失控不是貧血的唯一病因，有些患者天然對(duì)EPO耐受。HIF是個(gè)感應(yīng)氧氣的轉(zhuǎn)錄因子，HIF-PH則羥基化HIF的alpha片段誘導(dǎo)降解。所以抑制HIF-PH傳遞虛假缺氧信號(hào)、增加血紅蛋白的合成。HIF-PH抑制劑不僅分子機(jī)制與ESA不同、所以應(yīng)答人群可能不同，而且可以口服、所以理論上有附加價(jià)值。HIF可以因?yàn)閂HL缺陷過(guò)度活躍而引起一類罕見(jiàn)腎癌，默沙東正在開(kāi)發(fā)一類小分子HIF抑制劑治療這類癌癥。
Roxadustat已經(jīng)在中國(guó)、日本上市，本來(lái)以為美國(guó)上市沒(méi)問(wèn)題、但去年評(píng)審日期推遲。今年三月FDA突然要求增加外部專家組評(píng)議，更增加了不確定性、當(dāng)天令FGEN暴跌30%。今年四月FGEN宣布他們提交給FDA上市申請(qǐng)材料的安全性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤。因?yàn)槭褂昧嘶仡櫺苑纸M方法分析安全性數(shù)據(jù)、所以該產(chǎn)品比老藥阿法依伯汀心血管事件更少的結(jié)論不再成立，令 FGEN應(yīng)聲下跌30%。昨天的專家組投票令這個(gè)產(chǎn)品前途更加暗淡，當(dāng)天FGEN再度被腰斬也反映投資者的煩躁心情。Daprodustat也已在日本上市。
GSK過(guò)去10年磕磕絆絆，除了HIV沒(méi)有大的成功。2014年退出腫瘤被認(rèn)為是大昏招，雖然很快重返這個(gè)當(dāng)今最有價(jià)值市場(chǎng)、并將羅氏原研發(fā)老大Barron挖來(lái)負(fù)責(zé)重建產(chǎn)品線，但高手比賽勝負(fù)只在毫厘之間，腫瘤業(yè)務(wù)清零一年相當(dāng)于4x1接力第三棒缺席。最近幾年GSK為彎道超車(chē)被迫連續(xù)大手筆收購(gòu)相對(duì)落后或高風(fēng)險(xiǎn)資產(chǎn)，即使有Barron操盤(pán)勝率也不盡人意。大股東頻繁施壓要改朝換代，CEO立下2031年銷售460億美元的軍令狀。2014年GSK轉(zhuǎn)賣(mài)腫瘤資產(chǎn)時(shí)AZN則面臨輝瑞收購(gòu)的壓力，當(dāng)時(shí)CEO也立下看上去幾乎無(wú)法實(shí)現(xiàn)的軍令狀。后來(lái)因?yàn)镋GFR、PD-L1、Enhertu等一系列?？扑幬锏某晒α預(yù)ZN浴火重生，這個(gè)經(jīng)歷可能令A(yù)ZN對(duì)Roxadustat這樣低附加值但患者群巨大的慢性病產(chǎn)品沒(méi)有太大胃口。
GSK過(guò)去高調(diào)失敗過(guò)好幾個(gè)超大型臨床試驗(yàn)，覆蓋腫瘤、心血管、呼吸疾病。Daprodustat五個(gè)三期臨床換來(lái)峰值銷售不過(guò)5-10億美元、回報(bào)似乎不如TIGIT這種豪賭，但這種平衡風(fēng)險(xiǎn)與回報(bào)的紀(jì)律性對(duì)可持續(xù)發(fā)展卻是非常重要的。GSK的Tykerb曾做過(guò)最大的乳腺癌試驗(yàn)ALTTO，即使成功可能也不如Enhertu或Imfinzi值錢(qián)，但是后者的成功更難復(fù)制。如同體育比賽的trick plays，偶爾用會(huì)有出其不意的效果、不過(guò)作為一個(gè)模式卻不可持續(xù)。但trick play的吸引力難以抵御，現(xiàn)在制藥界似乎更愿意去復(fù)制80米遠(yuǎn)射的成功而鄙視“3 yard and a cloud of dust”的贏球策略。上帝保佑吧。
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