PD-1——作為在近幾年來在醫(yī)藥圈最高頻最熱門的靶點，造就了Opdivo，Keytruda等一眾席卷全球的重磅炸 彈類藥物。在去年，Keytruda銷售額更是高居全球藥物銷售額第二位，其為默沙東帶來了143.8億美元的收入。換句話來說，PD-1不僅成就了默沙東、BMS（百時美施貴寶）等一眾老牌MNC，也吸引了無數(shù)想要逆襲的后來者。

       在國內(nèi)，PD-1的競爭更是一片紅海，據(jù)西南證券統(tǒng)計，全球154個PD-1藥物有85個是由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比達(dá)到55%。國內(nèi)PD-1單抗獲批上市6個，申請上市3個，處于Ⅲ期臨床階段7個，預(yù)計未來 2-3年國內(nèi)上市的PD-1單抗將達(dá)到15個，面對在如此內(nèi)卷的局面，國內(nèi)企業(yè)將如何尋求破局，也將備受期待。

       PD-1開發(fā)狀況如同“下餃子”，面對這樣的局面，估計大多數(shù)藥企和PD-1的故事還沒開始，就有可能結(jié)束了。面對擁擠的PD-1賽道，不管是已經(jīng)沖過終點線的，還是正在沖刺的，很多藥企都已經(jīng)選擇另辟蹊徑，試圖找到另一條無人走過抑或是人跡罕至的路。

       此時，與PD-1同屬免疫檢查點抑制劑的CTLA4、LAG-3、TIGIT、TIM-3、Galectin-9等后起之秀就開始吸引業(yè)界關(guān)注的目光與各大藥企布局，而作為這些靶點之中的LAG-3更是被眾多專家看好成為僅次于PD-1的首要靶點，再加上尚未有藥物上市的LAG-3市場空白，所以LAG-3也成為了不少藥企夢想中的藍(lán)海。免疫治療時代，大家都希望找到下一個吸金靶點。那么，隨著越多越多的藥企入場，繼PD-1之后，頂著光環(huán)的LAG-3能滿足業(yè)界期待嗎？

       LAG-3的前世今生

       LAG3（淋巴細(xì)胞激活基因3，又稱為CD223）是一種免疫檢查點受體蛋白， 主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樹突細(xì)胞。它是免疫球蛋白家族中一個重要的負(fù)性共刺激分子，表達(dá)于細(xì)胞**T細(xì)胞和Treg細(xì)胞，目前LAG-3靶點距離首 次被發(fā)現(xiàn)也走過了三十多年的時間。

       LAG-3有兩種不同的作用機(jī)制：首 先是LAG-3可作為抗原遞呈細(xì)胞（APC）激活劑，通過與APC表面的主要組織相容性復(fù)合體II類分子（MHC II）相結(jié)合，能夠激活A(yù)PC，這會導(dǎo)致細(xì)胞**CD8陽性T細(xì)胞數(shù)量的增加和激活，通過這一機(jī)制LAG-3能夠增強(qiáng)對癌癥抗原的免疫反應(yīng)。

       另一方面，LAG-3可作為T細(xì)胞的負(fù)調(diào)控因子，當(dāng)在激活CD8陽性T細(xì)胞上表達(dá)的LAG-3與MHC II類分子結(jié)合的同時，T細(xì)胞受體（TCR）會與APC上的MHC Ⅰ類分子結(jié)合，LAG-3結(jié)合停止鈣信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子生成減少和免疫應(yīng)答下降。通過這種方式，LAG-3以與CTLA-4和PD-1相似的方式負(fù)反饋調(diào)節(jié)T細(xì)胞的細(xì)胞增殖、激活和穩(wěn)態(tài)，而這一機(jī)制對癌癥和自身免疫性疾病可以起到重要作用。

       聯(lián)用PD-1、LAG-3開發(fā)大戰(zhàn)硝煙并起….

       此前有分析稱在未來幾年里，LAG-3將會在除黑色素瘤以外的其他多種腫瘤領(lǐng)域?qū)⒂瓉肀l(fā)式的發(fā)展，但由于對該靶點的生物學(xué)功能知之甚少，加上后期臨床結(jié)果差異過大，使得LAG-3喪失了早期發(fā)展的機(jī)會。而目前針對LAG-3的臨床開發(fā)進(jìn)展也在一定程度上印證了這句話。

       說起LAG-3的臨床開發(fā)又不得不提一句PD-1，對于大多數(shù)實體瘤患者來說，PD-1藥物只對20%-30%的患者有效，在這些應(yīng)答的患者中，后續(xù)仍會有10%-15%的患者出現(xiàn)耐藥，因此，將PD-1藥物與其他藥物聯(lián)合使用，已成為提高腫瘤免疫療法臨床療效的主流策略。由于LAG-3和PD-1在機(jī)制上具有互補(bǔ)性，因此LAG-3抑制劑變得備受關(guān)注。

       因此，已經(jīng)成功開發(fā)出PD-1藥物的公司無疑掌握了先手優(yōu)勢，在Opdivo被Keytruda全面壓制的局面下，BMS在對LAG-3的布局上目前領(lǐng) 先了自己的老對手默沙東一個身位。

       在今年3月，BMS宣布該公司的抗LAG-3抗體藥物Relatlimab與Opdivo聯(lián)用后在治療轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中，與Opdivo單藥相比，患者的無進(jìn)展生存期為10.12個月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過單藥的4.63個月，這一良好的臨床數(shù)據(jù)也讓BMS一舉成為了首 個完成LAG-3藥物Ⅲ期臨床試驗的公司。而BMS這一臨床Ⅲ期試驗的成功，無疑又給LAG-3藥物的成功開發(fā)打了一劑強(qiáng)心針。

       盡管擁有了先發(fā)優(yōu)勢，但BMS能順利成為最終贏家嗎？就目前來看，默沙東似乎并不同意，因為默沙東也已經(jīng)對LAG-3做出了充分布局，在先前的ASCO上，默沙東也公布了LAG-3靶點藥物Favezelimab和Keytruda的臨床I期數(shù)據(jù)，公布的數(shù)據(jù)顯示包含了完全響應(yīng)和部分響應(yīng)數(shù)據(jù)。此外，默沙東也已經(jīng)與另一家LAG-3領(lǐng)頭Biotech公司Immutep在近些年連續(xù)達(dá)成合作并就兩家的當(dāng)家產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)用，以此來探索在幾種不同實體瘤中的療效，目前聯(lián)用方案也正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗。

       除了BMS和默沙東，Immutep公司也在精心布局LAG-3這一靶點多年后迎來了收獲期，通過與默沙東、輝瑞、諾華等跨國公司合作與自身積極研發(fā)，目前Immutep已經(jīng)擁有多款進(jìn)入臨床試驗的LAG-3藥物，其中Eftilagimod Alpha已經(jīng)進(jìn)入了臨床Ⅱ期。

       由此可見，BMS在前，默沙東和Immutep在后，在一段時間內(nèi)LAG-3藥物的開發(fā)會呈現(xiàn)三足鼎立之勢，BMS臨床開發(fā)進(jìn)展最快，默沙東適應(yīng)癥布局最廣，Immutep技術(shù)最為成熟，誰能利用好現(xiàn)有優(yōu)勢并做到揚長避短，誰就有可能引領(lǐng)將來有可能發(fā)生的LAG-3革命。

       國內(nèi)信達(dá)、恒瑞、再鼎等先后入局 未來誰主沉浮？

       國外的LAG-3藥物開發(fā)正在如火如荼地開展，國內(nèi)各大藥企當(dāng)然不會選擇故步自封。

       盡管有分析指出LAG-3靶點在生物學(xué)功能和發(fā)揮療效的具體機(jī)制上還存在很多未知點，連研發(fā)的藥企目前也不知道藥物與其配體實際結(jié)合的程度。盡管存在著一定的不確定性，但基于LAG-3的巨大潛力，國內(nèi)藥企的積極性絲毫沒有受到影響，反而愈加火熱。

       數(shù)據(jù)顯示當(dāng)前國內(nèi)已有10個LAG-3新藥在研，包括6款單抗、3款雙抗以及1款非抗體融合蛋白。進(jìn)展最快的是浙江時邁藥業(yè)和再鼎醫(yī)藥，當(dāng)前均進(jìn)展至臨床Ⅱ期，前者為LAG-3單抗，而后者為PD-1/LAG-3雙抗，除此之外，信達(dá)、恒瑞、科倫博泰也布局了該靶點。

       在這片新開拓的戰(zhàn)場中，沒有選手愿意從一開始就處于落后。最典型的就是信達(dá)生物，其同時布局了LAG-3單抗和雙抗（PD-L1/LAG-3），此前信達(dá)就宣布了LAG-3雙抗藥物已顯示出體外療效及體內(nèi)療效均優(yōu)于抗LAG-3單抗與抗PD-L1單抗的聯(lián)合療法。由此不難看出，信達(dá)生物希望通過多輪驅(qū)動的方式來確保該靶點萬無一失。

       就科學(xué)角度而言，LAG-3的發(fā)現(xiàn)與崛起為腫瘤患者帶來了新的希望，相信在經(jīng)過更多研究之后，越來越多的未知領(lǐng)域?qū)唤視?，而隨著科學(xué)進(jìn)程的推進(jìn)，也許將會有越來越多的入局者，LAG-3會成為下一個PD-1嗎，這個問題仁者見仁，但相信不管是業(yè)界還是資本，都不會希望LAG-3又陷入“中國式內(nèi)卷”漩渦。

       而作為看客的我們唯一能做的，就是見證誰能在目前處于一片開闊地的LAG-3賽道上勝出，相信時間也會給出答案。

       參考文獻(xiàn)：

       【1】LAG-3: from molecular functions to clinical applications，Takumi Maruhashi , Daisuke Sugiura , Il-mi Okazaki , Taku Okazaki, doi:10.1136/ jitc-2020-001014;

       【2】A bright future for LAG-3? Top analysts see an arms race in the making, but drugmakers need a biology breakthrough, Kyle Blankenship, Endpoints News.