7月6日，Arrowhead Pharmaceuticals公司（以下簡(jiǎn)稱Arrowhead）宣布，其在研RNA干擾（RNAi）療法ARO-HIF2（缺氧誘導(dǎo)因子），在治療晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）患者的Ib期臨床試驗(yàn)中，獲得積極中期結(jié)果。

       中期分析結(jié)果表明，ARO-HIF2具有臨床意義地縮小了部分患者的腫瘤體積，降低了HIF2α蛋白水平，并表現(xiàn)出一些潛在的早期療效。

       在該項(xiàng)劑量遞增I期臨床試驗(yàn)中，共有17例晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者入組，這些患者之前經(jīng)歷了多線治療（包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗VEGF方案）。

       試驗(yàn)中期分析結(jié)果表明，在可評(píng)估的9例患者中，有7例患者的腫瘤中HIF2α蛋白水平降低了9%到82%，平均值為48%。此外，在接受較高劑量ARO-HIF2治療的10例患者中，1例患者達(dá)到部分緩解，腫瘤縮小約65%；5例患者疾病穩(wěn)定。

       4例患者仍在繼續(xù)接受藥物治療，疾病穩(wěn)定，治療持續(xù)時(shí)間為12-24周。迄今為止，ARO-HIF2在每周最高525 mg的劑量下耐受性良好，未報(bào)告與藥物相關(guān)的貧血病例。該試驗(yàn)正在招募隊(duì)列3（每周1050 mg）的入組患者。

       RNAi簡(jiǎn)介

       RNAi是抵御外源基因入侵的一種天然防御機(jī)制，包括小干擾RNA (siRNA)和microRNA (miRNA)，它以一種序列特異性的方式，通過(guò)介導(dǎo)靶mRNA降解或抑制mRNA翻譯來(lái)降低靶基因的表達(dá)，從而達(dá)到治療疾病的效果。

       近些年RNAi藥物的觸角伸的越來(lái)越遠(yuǎn)，從流行病學(xué)到腫瘤領(lǐng)域，從免疫治療到代謝疾病。RNAi藥物在近年內(nèi)取得多項(xiàng)突破性成果，以一種令人振奮和充滿想象空間的姿態(tài)得到大家的廣泛關(guān)注，成為時(shí)下最 熱門的研發(fā)投資方向之一。

       但事實(shí)上， RNAi藥物的發(fā)展之旅并不平坦。從諾獎(jiǎng)熱潮到臨床試驗(yàn)的瓶頸，再到2018年首 款RNAi療法（patisiran）獲得FDA批準(zhǔn)，直至最近，RNAi療法才終于敲開(kāi)資本市場(chǎng)的大門，逐漸邁向主流醫(yī)療市場(chǎng)舞臺(tái)。

       Arrowhead管線介紹

       Arrowhead作為RNAi領(lǐng)域的中堅(jiān)力量，一直深耕于RNAi行業(yè)，公司擁有豐富的產(chǎn)品線，包括肝病、腫瘤以及心血管疾病等，其中肝病藥物是進(jìn)展較快的研發(fā)管線。

       ARO-HBV管線（JNJ-3989）

       HBV感染可引起慢性乙型肝炎（CHB）、肝纖維化、肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌等終末期肝病，嚴(yán)重威脅著人類健康。

       HBV感染進(jìn)入肝細(xì)胞后，通過(guò)DNA聚合酶和拓?fù)涿傅刃扪a(bǔ)DNA 雙鏈缺口，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。HBV cccDNA半衰期長(zhǎng)，可穩(wěn)定存在于肝細(xì)胞核內(nèi)，是HBV持續(xù)感染難以清除的重要原因。

       目前臨床上治療CHB的抗病毒 藥物為核苷（酸）類藥物（NAs） 和干擾素（IFN）。NAs 可有效抑制病毒復(fù)制并延緩疾病進(jìn)程，但由于其不直接作用于cccDNA，停藥后易復(fù)發(fā)，需要長(zhǎng)期用藥，存在依從性差、耐藥性，以及經(jīng)濟(jì)和心理壓力等一系列問(wèn)題。IFN 具有免疫調(diào)節(jié)作用和抑制病毒基因轉(zhuǎn)錄的雙重作用，但由于其存在一定的副作用，療程有限，仍難以徹底清除HBV。

       由此可見(jiàn)，目前的抗病毒治療很難實(shí)現(xiàn)CHB的臨床治愈。究其原因，cccDNA的持續(xù)存在是CHB患者接受抗病毒治療后難以實(shí)現(xiàn)臨床治愈的重要因素。因此，研發(fā)靶向HBV cccDNA的藥物至關(guān)重要。

       JNJ-3989由Arrowhead在ARWR技術(shù)平臺(tái)上研發(fā)，旨在通過(guò) RNAi機(jī)制抑制全病毒轉(zhuǎn)錄組的表達(dá)，并且能靶向HBV cccDNA及已整合至人類基因組的HBV病毒產(chǎn)生的前基因組RNA（pgRNA），從而實(shí)現(xiàn)功能性治愈。

       在剛剛過(guò)去的歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上，公布了JNJ-3989+NA治療CHB的結(jié)果。

       研究納入40例接受3次（第 1、27、57天）JNJ-3989皮下注射給藥、劑量分別為100（n=8）、200（n=8）、300（n=16）或400 mg（n=8）、HBeAg陰性或陽(yáng)性、NA經(jīng)治或初治的CHB患者數(shù)據(jù)。

       結(jié)果顯示，JNJ-3989與NA聯(lián)合治療導(dǎo)致HBsAg的平均（范圍）值從基線降低至最低點(diǎn)時(shí)的1.93（0.73，3.84）log10 IU/ml，39/40例患者（98%）HBsAg降低>1 log10 IU/ml?；€HBsAg 水平和其他病毒標(biāo)志物、治療狀態(tài)（NA經(jīng)治或初治）和身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）對(duì)HBsAg的降低無(wú)影響。

       結(jié)果顯示，JNJ-3989聯(lián)合給藥可有效降低CHB的所有病毒標(biāo)志物，研究還將繼續(xù)。

       ARO-AAT管線

       ARO-AAT是Arrowhead公司的第二代皮下給藥RNAi療法，目前正被開(kāi)發(fā)用于治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏（AATD）相關(guān)的肝病，這是一種罕見(jiàn)的遺傳性肝病，嚴(yán)重?fù)p害受影響個(gè)體的肝 臟和肺臟。

       ARO-AAT旨在抑制突變的α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT）蛋白在肝 臟的產(chǎn)生，這是AATD患者進(jìn)行性肝病的原因。減少炎癥性Z-AAT蛋白的產(chǎn)生有望阻止肝病的進(jìn)展，并可能使其再生和修復(fù)。

       2020年公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)24周ARO-AAT治療后，4名患者的肝穿刺活檢結(jié)果顯示，97%的肝內(nèi)突變AAT蛋白（Z-AAT）多聚體下降；多達(dá)95%的肝內(nèi)總Z-AAT下降；多達(dá)66%和58%的血液ALT和GGT下降；多達(dá)26%的肝硬化程度下降；4個(gè)患者都愿意選擇繼續(xù)進(jìn)行12個(gè)月擴(kuò)展的臨床試驗(yàn)。

       ARO-ENaC管線

       囊性纖維化(CF)是由于CFTR突變，造成粘稠的黏液形成并在雙肺、消化道和人體其他部位積聚，進(jìn)而引起嚴(yán)重的呼吸道和消化道疾病以及炎癥和糖尿病等其他并發(fā)癥。

       ARO-ENaC由Arrowhead在TRiM技術(shù)平臺(tái)上研發(fā)，旨在減少肺氣道中上皮鈉通道 α亞基（αENaC） 的產(chǎn)生。在CF患者中，活性ENaC的增加有助于氣道脫水并減少粘膜纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)，利于疾病發(fā)展。臨床前研究顯示，ARO-ENaC具有更長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間，可以每3-4周一次甚至更少的頻率給藥，這可以最 大程度地減少CF患者的治療負(fù)擔(dān)。

       ARO-APOC3管線

       APOC3蛋白（載脂蛋白3）在調(diào)節(jié)脂類代謝方面起到重要作用，它能夠抑制肝細(xì)胞清除富含甘油三酯的脂蛋白顆粒，導(dǎo)致血液中甘油三酯（TG）水平和極低密度脂蛋白（VLDL）水平升高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低。

       ARO-APOC3管線是采用Arrowhead的TRiM技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的，是一種抑制APOC3生成的siRNA，ARO-APOC3通過(guò)降低APOC3蛋白的表達(dá)水平，從而降低TG和VLDL水平，升高HDL-C水平。

       2020年公司公布的I/II期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，間隔4周接受兩劑ARO-APOC3（50mg劑量）能夠?qū)⒅驹刚叩母视腿ニ浇档?5%，并且效果持續(xù)長(zhǎng)達(dá)16周。同時(shí)ARO-APOC3能夠?qū)⒅驹刚叩牡兔芏戎鞍啄懝檀迹↙DL-C）水平降低25%，HDL-C水平提高75%。

       ARO-ANG3管線

       ANG3（血管生成素樣蛋白3，ANGPTL3)是肝分泌蛋白，可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，從而提高TG 水平。用來(lái)治療血脂異常及代謝疾病，是一種較新的靶點(diǎn)。

       ARO-ANG3管線采用的也是TRiM平臺(tái)技術(shù)，公司在2020年公布了I/II期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，間隔4周，接受兩劑ARO-ANG3治療的志愿者甘油三酯水平下降幅度最高達(dá)67%，LDL-C水平下降50%。藥物的安全性和耐受性非常好。

       RNAi研究現(xiàn)狀

       從2018年第 一款RNAi療法Onpattro(patisiran)正式獲批開(kāi)始，制藥巨頭們就紛紛布局，RNAi領(lǐng)域逐漸成為熱門。

       2019年11月，全球第二款RNAi新藥獲得FDA批準(zhǔn)上市——來(lái)自Alnylam公司的RNAi療法Givlaari（givosiran）被FDA批準(zhǔn)用于治療成人急性肝卟啉癥（AHP）。

       同年， Dicerna宣布與諾和諾德（Novo Nordisk）達(dá)成一筆前期金額為2.25億美元的協(xié)議，利用Dicerna專有的GalXC RNAi平臺(tái)技術(shù)開(kāi)發(fā)針對(duì)肝 臟相關(guān)性心臟病的RNAi療法。RNAi治療模式正在逐步用于治療患者人數(shù)更多的大眾疾病領(lǐng)域之中。

       2020年3月，Vir Biotechnology和Alnylam宣布擴(kuò)大其現(xiàn)有合作范圍，包括開(kāi)發(fā)和商業(yè)化靶向SARS-CoV-2的RNAi療法。

       2020年9月，諾華在國(guó)內(nèi)遞交的inclisiran注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得默示許可，適應(yīng)癥為原發(fā)性高膽固醇血癥。

       2021年6月，圣諾制藥雙靶點(diǎn)RNAi藥物STP705治療肝癌的臨床I期試驗(yàn)啟動(dòng)首例患者用藥，預(yù)計(jì)2021年底公布初步臨床數(shù)據(jù)。

       技術(shù)調(diào)研公司Technavio曾發(fā)布一項(xiàng)調(diào)研結(jié)果：預(yù)計(jì)RNAi市場(chǎng)在2020年至2024年間增長(zhǎng)19.6億美元，并在預(yù)測(cè)期內(nèi)以約22％的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。

       自從RNAi現(xiàn)象和機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，利用該技術(shù)研發(fā)各種治療藥物一直是人們追求的目標(biāo)。但是核酸的體內(nèi)穩(wěn)定性、遞送、脫靶等問(wèn)題也一直是橫亙?cè)谄涑伤幍缆飞系恼系K。隨著載體技術(shù)的發(fā)展和基因治療平臺(tái)的完善，RNAi藥物正以全新的姿態(tài)出現(xiàn)我們面前。如今跨國(guó)藥企都在重整旗鼓紛紛進(jìn)入新的戰(zhàn)略合作，未來(lái)跨國(guó)巨頭在RNAi領(lǐng)域?qū)?huì)開(kāi)展新一輪的競(jìng)爭(zhēng)，這也代表國(guó)際新藥研發(fā)領(lǐng)域存在一個(gè)共識(shí)：核酸干擾藥物必定會(huì)成為靶向藥物主力軍之一。

       Arrowhead從成立之初，一直致力于用RNAi的方式來(lái)治療一些棘手的疾病，目前已成為RNAi領(lǐng)域的中堅(jiān)力量。

       未來(lái)RNAi治療將繼續(xù)突破遺傳疾病、心臟代謝疾病、肝感染性疾病，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和眼部疾病等疾病領(lǐng)域，給更多的患者帶來(lái)驚喜。這一領(lǐng)域也將迎來(lái)前所未有的發(fā)展機(jī)遇。

       參考：

       1. Development of a HIF2a-Targeted RNAi Therapeutic for the Treatment of ccRCC. Retrieved July 6, 2021,

       from https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/524a179b-0082-4663-8ada-1e0172891280；

       2.https://www.biospace.com/article/arrowhead-and-horizon-collab-for-uncontrolled-gout-worth-potentially-700-million/；

       3. 2021EASL OS-1430;

       4. Arrowhead Pharmaceuticals Doses First Patient in AROAAT2002 Open Label Phase 2 Study of ARO-AAT for Treatment of Alpha-1 Liver Disease.