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CPHI制藥在線 資訊 云天 富馬酸二甲酯新適應(yīng)癥開發(fā):劍指彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤

富馬酸二甲酯新適應(yīng)癥開發(fā):劍指彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤

作者:云天  來源:CPhI制藥在線
  2021-07-22
富馬酸二甲酯(Dimethyl Fumarate,DMF,商品名為Tecfidera)是Biogen Idec開發(fā)的一款可口服復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥治療藥物。

       富馬酸二甲酯(Dimethyl Fumarate,DMF,商品名為Tecfidera)是Biogen Idec開發(fā)的一款可口服復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥治療藥物。最初在2013年獲得FDA批準(zhǔn)上市。該藥物是繼芬戈莫德(Fingolimod)、特立氟胺(Teriflunomide)之后獲批的第三個可以口服多發(fā)性硬化癥藥物治療藥物,相比于前兩個獲批的藥物,富馬酸二甲酯對多發(fā)性硬化癥復(fù)發(fā)具有更好的療效,且具有安全性高、耐受性好等優(yōu)點。近來,隨著研究的深入,藥物開發(fā)人員發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯除多發(fā)性硬化癥以外還有多種疾病治療潛力,例如減輕減輕心肌損傷、保護(hù)糖尿病心肌病,以及最近發(fā)現(xiàn)的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤治療作用。

圖一 富馬酸二甲酯對B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的抑制作用

圖一 富馬酸二甲酯對B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的抑制作用

       首先,研究人員通過細(xì)胞抑制實驗發(fā)現(xiàn),富馬酸二甲酯對多種B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞具有顯著的抑制作用,而對K562、U937等其他腫瘤細(xì)胞無抑制作用,顯示了馬酸二甲酯對多種B細(xì)胞淋巴瘤的選擇性治療潛力(圖一、圖二、圖三)。

圖二 富馬酸二甲酯對人彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的抑制作用

圖二 富馬酸二甲酯對人彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的抑制作用

圖三 富馬酸二甲酯對其他腫瘤細(xì)胞的抑制作用

圖三 富馬酸二甲酯對其他腫瘤細(xì)胞的抑制作用

       進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),富馬酸二甲酯抗彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤的主要作用機(jī)制是通過GSH-Gpx4通路促進(jìn)鐵死亡。如圖四所示,相對于對照組(溶劑),使用富馬酸二甲酯后,谷胱甘肽(GSH)的還原/氧化比例明顯下降,從而減少GPX4對鐵死亡的抑制作用。此外,研究人員發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯抗彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤的作用可以被鐵抑素-1(Fer-1)逆轉(zhuǎn),進(jìn)一步證實富馬酸二甲酯誘發(fā)鐵死亡發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制。

圖四 GSH消耗實驗

圖四 GSH消耗實驗

       此外,研究人員通過實驗發(fā)現(xiàn),富馬酸二甲酯可能通過STAT3通路發(fā)揮抗腫瘤作用,如圖五,富馬酸二甲酯可有效抑制STAT3磷酸化(包括抑制IL-6促進(jìn)的STAT3磷酸化)。

圖五 富馬酸二甲酯通過STAT3通路發(fā)揮抗腫瘤作用

圖五 富馬酸二甲酯通過STAT3通路發(fā)揮抗腫瘤作用

       彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤為臨床常見的淋巴腫瘤。近年來,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤分子分型、復(fù)發(fā)難治性病例治療、新靶點相關(guān)藥物研發(fā)等方向已成為醫(yī)學(xué)研究熱點。基于現(xiàn)有的研究,許多臨床治療方法及免疫組化標(biāo)志物可有效評估彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤病情進(jìn)展及預(yù)后效果,增加了我們對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤分子水平認(rèn)知。

       對于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療,相比以往,目前使用利妥昔單抗治療可以讓患者獲得較大收益,但作用仍然有限。許多研究人員仍在努力提高彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤緩解率的一線治療方案,通過病理亞型、預(yù)后因素、抗原表達(dá)等不同因素開發(fā)相應(yīng)治療方案,并將新型藥物與傳統(tǒng)RCHOP化療方案聯(lián)合,進(jìn)一步提高治療效果。目前,復(fù)發(fā)性/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療以干細(xì)胞移植、化療作為治療常用方法,但對于不宜移植或治療后復(fù)發(fā)患者,其臨床用藥問題急待解決。

       隨著研究的深入,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤分子靶向藥物及相關(guān)免疫等治療方案逐漸出現(xiàn),為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療提供了新的選擇。老藥新用是藥物開發(fā)的捷徑之一,從上述數(shù)據(jù)可以看出,富馬酸二甲酯針對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤這一新適應(yīng)癥的開發(fā)具有很大的臨床應(yīng)用潛力,這也將為其他彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤分子靶向藥物開發(fā)提供案列。

       參考文獻(xiàn):

       1.Dimethyl fumarate induces ferroptosis and impairs NF-κB/STAT3 signaling in DLBCL,2021;

       2.多發(fā)性硬化癥治療新藥富馬酸二甲酯的研究進(jìn)展,2019;

       3.彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤的研究進(jìn)展,2021.

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