近日，兩款PD-L1×4-1BB雙抗的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA受理，分別為基石藥業(yè)的NM21-1480和普米斯生物的PM1003。目前，一批制藥企業(yè)相繼布局4-1BB靶點(diǎn)，輝瑞、BMS、華海、齊魯...且被廣泛應(yīng)用于CAR-T、CAR-NK等細(xì)胞療法中。

       4-1BB（CD137）為一種重要的激活型免疫檢查點(diǎn)分子，屬于腫瘤壞死因子受體家族分子（TNFR）；主要在抗原啟動(dòng)的T細(xì)胞上表達(dá)，在靜止的T細(xì)胞上不表達(dá)。除了在T細(xì)胞表面表達(dá)外，4-1BB還在樹(shù)突細(xì)胞(DC，dendritic cell)、NK細(xì)胞等細(xì)胞表面表達(dá)。

       當(dāng)4-1BB與其配體4-1BBL結(jié)合后，激活下游NF-κB、JNK/SAPK、p38 MAPK等通路，進(jìn)一步產(chǎn)生共刺激信號(hào)誘導(dǎo)CD4+和CD8+T細(xì)胞的活性，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖。此外，4-1BB與4-1BBL的結(jié)合也可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥細(xì)胞因子，如IL-6、TNF-α等，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

       全球多家企業(yè)布局 臨床研究遇阻，如何絕境翻盤

       4-1BB作為激動(dòng)性受體，與PD-1等抑制性受體“去剎車”功能不同，主要發(fā)揮“踩油門”的作用。盡管兩者機(jī)制迥異，但均可有效增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性；然而，在PD-1和CTLA-4等靶點(diǎn)如火如荼的發(fā)展背景下，4-1BB等激動(dòng)劑抗體的臨床進(jìn)展并不順利。

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)，目前全球目前已有多款4-1BB激動(dòng)型抗體進(jìn)入臨床研究階段，臨床進(jìn)展最快的為Pfizer的utomilumab和BMS的urelumab。盡管兩款藥物早期的研發(fā)之路并不順利，反復(fù)在療效平庸和肝**過(guò)大兩個(gè)極端徘徊，但近年來(lái)在聯(lián)用方案下出現(xiàn)絕境翻盤的可能。

       （1）Urelumab是一款由BMS研發(fā)的全人源IgG4單克隆抗體，于2005年進(jìn)入人體試驗(yàn)。2008年，由于出現(xiàn)兩例因肝**導(dǎo)致的受試者死亡，Urelumab試驗(yàn)中止。研究人員認(rèn)為肝**源于過(guò)高的劑量，因此在隨后的試驗(yàn)中調(diào)整了藥物劑量，但劑量下降后藥物的治療作用并不明顯。對(duì)于Urelumab單藥治療，須思考如何平衡**并在腫瘤微環(huán)境中達(dá)到適合的藥物暴露水平以實(shí)現(xiàn)治療療效的問(wèn)題。

       2016年，Urelumab的研究出現(xiàn)峰回路轉(zhuǎn)。在與O藥的聯(lián)用方案中，聯(lián)用方案治療PD-L1陽(yáng)性黑色素瘤患者ORR達(dá)50%；對(duì)于PD-L1陰性患者，聯(lián)用的ORR達(dá)47%，療效優(yōu)異。但是，聯(lián)用方案在非小細(xì)胞肺癌、大B細(xì)胞淋巴瘤和頭頸部鱗癌中表現(xiàn)并不樂(lè)觀，針對(duì)這三種疾病的客觀緩解率均不足5%。筆者認(rèn)為，考慮到O藥單藥在非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗癌的表現(xiàn)，聯(lián)用數(shù)據(jù)實(shí)際上難言亮眼。

       （2）Utomilumab是一款由Pfizer研發(fā)的全人源IgG2單克隆抗體。與Urelumab作用機(jī)制不同，Utomilumab既可激活4-1BB，又可阻斷與4-1BBL的結(jié)合，因此對(duì)免疫細(xì)胞的激動(dòng)能力相對(duì)較溫和，安全性較高。但安全性的受益犧牲了療效，臨床試驗(yàn)顯示Utomilumab抗腫瘤活性并不高。

       Utomilumab也在探索與PD-1抑制劑聯(lián)用的方案。2016年，輝瑞公布了Utomilumab聯(lián)用K藥的Ⅰb期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示，聯(lián)用方案治療實(shí)體瘤整體ORR達(dá)26%（6/23）。常見(jiàn)的不良事件包括皮疹、疲勞、發(fā)燒等，無(wú)3級(jí)及以上不良事件。

       國(guó)內(nèi)也有一批企業(yè)布局4-1BB單抗，如華海藥業(yè)、天演藥業(yè)、齊魯藥業(yè)、懷越生物、智康弘義等。

       其中天演藥業(yè)的ADG106是一款全人源阻斷激動(dòng)型抗CD137 IgG4單克隆抗體，可以一種天然的類似配體的方式激活CD137，同時(shí)阻斷CD137配體介導(dǎo)的負(fù)反饋信號(hào)，并擁有特異性Fc受體交聯(lián)反應(yīng)。在2021年ASCO上，天演藥業(yè)公布了ADG106的Ⅰ期爬坡試驗(yàn)數(shù)據(jù)，截至2020年1月17日，未觀察到DLT，無(wú)3級(jí)及以上不良事件，DCR達(dá)57%。

       PD-L1×4-1BB雙抗結(jié)合  激活T細(xì)胞，降低脫靶**

        鑒于雙特異性抗體擁有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，有望進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷，目前許多企業(yè)均著力布局雙特異性抗體。憑借雙抗分子對(duì)腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)（如PD-L1、HER2）和4-1BB親和力的不同，寄希望于雙抗藥物優(yōu)先結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)，再激活T細(xì)胞，降低脫靶**。

       目前，Pieris Pharmaceuticals布局了4-1BB×HER2的雙抗，天境生物布局4-1BB×Claudin18.2雙抗，Genmab、科望醫(yī)藥、基石藥業(yè)、普米斯生物、齊魯制藥、天境生物等布局了PD-L1×4-1BB雙抗。除了雙抗藥物外，百利藥業(yè)的四抗藥物GNC-035和GNC-039亦覆蓋了4-1BB這一靶點(diǎn)，凸顯出企業(yè)對(duì)這一靶點(diǎn)極高的關(guān)注度。

       PRS-343是一款4-1BB×HER2雙特異性抗體，通過(guò)精確鎖定HER2陽(yáng)性癌細(xì)胞，有望減少包括肝**在內(nèi)脫靶**。在2019 SITC大會(huì)上，Pieris公布了PRS-343Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，截至2019年10月23日，PRS-343治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者ORR達(dá)11.11%（2/18），DCR達(dá)100%，TRAE均為1-2級(jí)，未觀察到DLT。公司計(jì)劃在2021年啟動(dòng)PRS-343針對(duì)晚期胃癌的Ⅱ期試驗(yàn)。

       天境生物和ABL Bio公司合作研發(fā)的TJ-CD4B為全球首 款靶向4-1BB和Claudin18.2的雙抗，2021年4月獲FDA批準(zhǔn)開(kāi)展針對(duì)實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。臨床前研究表明，TJ-CD4B僅在腫瘤微環(huán)境中顯示出強(qiáng)效的抗腫瘤活性，在外周組織中**十分低下；此外，即使在Claudin 18.2低表達(dá)的情況下，TJ-CD4B也能與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，具有使更多患者受益的潛力。

       GEN1046是一款由Genmab和BioNTech合作研發(fā)的靶向PD-L1和4-1BB的雙特異性抗體。GEN1046的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)基于DuoBody平臺(tái)，通過(guò)在兩個(gè)IgG1抗體的Fc CH3區(qū)域引入K409R和F405L突變形成。為了減少抗體的ADCC和CDC作用，抗體的L234、L235和D265進(jìn)行突變，減少抗體Fc端對(duì)FcγR和C1q的結(jié)合。2020 SITC年會(huì)披露了GEN1046的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，GEN1046治療ORR達(dá)6.5%（4/61）,DCR達(dá)65.6%，并且在1例三陰乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小細(xì)胞肺癌(2/6)患者中觀察到部分緩解?？偟膩?lái)說(shuō)，GEN1046在非小細(xì)胞肺癌中表現(xiàn)可圈可點(diǎn)，但在其他的腫瘤中表現(xiàn)并不盡人意。

       科望醫(yī)藥的ES101可同時(shí)靶向PD-L1和4-1BB。ES101含有兩條相同重鏈，單臂可同時(shí)靶向兩種抗原，即抗體的每一個(gè)臂都可同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1和T細(xì)胞表面的4-1BB。ES101與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，可以解除PD-1/PD-L1介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)抑制效應(yīng)；另一方面ES101也可以結(jié)合T細(xì)胞表面的4-1BB，但是只有當(dāng)ES101結(jié)合了PD-L1之后，4-1BB結(jié)合域才有可能驅(qū)動(dòng)4-1BB分子在T細(xì)胞表面的聚集，這就使得4-1BB介導(dǎo)的免疫激活效應(yīng)集中于腫瘤附近的T細(xì)胞，有效降低了潛在的脫靶**。

       總結(jié)

        不僅是4-1BB，其他針對(duì)共刺激受體的激動(dòng)型抗體，如CD28、OX40、GIRT、ICOS，在臨床進(jìn)展上遭遇了一系列的挑戰(zhàn)，如TeGenero的CD28激動(dòng)劑TGN1412在2006年造成了嚴(yán)重醫(yī)療事故，基因泰克的OX40激動(dòng)劑MOXP0916聯(lián)合阿特利珠單抗治療實(shí)體瘤ORR不足4%。有專家認(rèn)為，企業(yè)不應(yīng)再執(zhí)著于免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑藥物的研發(fā)，因?yàn)檫@類藥物成功的概率實(shí)在太低。

       當(dāng)然，也有一批企業(yè)對(duì)這一賽道充滿信心，選擇從抗體的親和力、表位選擇、效價(jià)、簇形成、Fcγ受體相互作用等方面對(duì)抗體進(jìn)行進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。此外，在臨床試驗(yàn)中，劑量的調(diào)整也是重要的調(diào)整策略。同時(shí)，藥物的聯(lián)用和雙特異性抗體的開(kāi)發(fā)或許會(huì)給這一靶點(diǎn)賦予新的生命力，但須警惕研發(fā)的同質(zhì)化。免疫治療路途漫漫，衷心希望這一靶點(diǎn)在未來(lái)煥發(fā)出巨大生機(jī)。

       數(shù)據(jù)與信息來(lái)源：企業(yè)公告、藥智數(shù)據(jù)等公開(kāi)信息

       責(zé)任編輯：三七