欧美成人电影av特级,一个色网站导航,王媛张刚全文免费阅读txt下载,久久91亚洲精品中文字幕,豆腐西施桃谷第一部在线观看,最新2024色色色

產(chǎn)品分類導航
CPHI制藥在線 資訊 晚期前列腺癌藥物市場變化:AR和PARP抑制劑擴大 PSMA潛力增加

晚期前列腺癌藥物市場變化:AR和PARP抑制劑擴大 PSMA潛力增加

熱門推薦: PSMA PARP抑制劑 AR
來源:新浪醫(yī)藥新聞
  2021-07-14
前列腺癌是一種男性雄激素依賴的腫瘤,轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者常用藥物去勢治療(ADT),最初應答率能達80-90%,但幾乎所有患者最終都在去勢治療后進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC),這類患者5年生存率僅為30%。

       前列腺癌是一種男性雄激素依賴的腫瘤,轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者常用藥物去勢治療(ADT),最初應答率能達80-90%,但幾乎所有患者最終都在去勢治療后進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC),這類患者5年生存率僅為30%。

       從Nature預測的前列腺癌藥物市場看,整體前列腺癌藥物市場體量會增大近2倍,將在2029年達到300億美元,這其中傳統(tǒng)去勢治療ADT使用將減少,以重磅炸 彈藥物Zytiga(醋酸阿比特龍)和Xtandi(恩雜魯胺)為主的雄激素受體(AR)拮抗劑顛覆了轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療格局,市場占有量將繼續(xù)增大,PARP抑制劑和PSMA放射配體療法爭得一席之地的機會,包括Akt抑制劑在內(nèi)的激酶抑制劑也會對細分人群起作用。

       AR拮抗劑引領(lǐng)市場擴大

       強生的Zytiga和安斯泰來/輝瑞的Xtandi分別于2011和2012年獲FDA批準上市,同為AR拮抗劑,但前者通過抑制CYP17而減少雄激素的生物合成,后者則是阻止雄激素受體轉(zhuǎn)運至細胞核。

       強生通過上市兩個AR拮抗劑藥物而占據(jù)轉(zhuǎn)移性前列腺癌霸主地位。一個是阿比特龍,另一個是在2013年從Aragon制藥買來的阿帕魯胺,是FDA首 個批準的用于非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的藥物,在此之前,ADT治療后前列腺特異性抗原(PSA)升高但無轉(zhuǎn)移的CRPC患者無標準治療選擇。今年又通過腫瘤實時審評計劃,批準用于與ADT聯(lián)用于轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌,會成為后阿比特龍時代的主力軍。

       恩雜魯胺將現(xiàn)在是FDA批準的第 一種也是唯 一一種口服治療三種不同類型的晚期前列腺癌——非轉(zhuǎn)移性和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)和mCSPC。將安斯泰來和輝瑞都帶入前列腺癌治療領(lǐng)域第 一梯隊。

       當年安斯泰來花了7.65億美元從Medivation(后被輝瑞收購)買到Xtandi(恩雜魯胺)除美國外的商業(yè)權(quán)益,同時美國的銷售額平分。安斯泰來在泌尿生殖方面有市場基礎(chǔ),分別在2004和2012年,先后在歐洲和日本上市了第 一代抗雄激素藥物,Eligard(醋酸亮丙瑞林)和Gonax(地加瑞克),還上市了幾個產(chǎn)品也為泌尿生殖系統(tǒng)藥物。輝瑞幾乎擁有了小分子抗癌藥全明星陣容——用于前列腺癌的恩雜魯胺,和當年收購Medivation獲得的他拉唑帕尼。

       拜耳終于在上市針對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的Xofigo(鐳-223)6年后進入主要治療市場。達洛魯胺相對于之前上市的二代抗雄激素藥物主要優(yōu)勢是減少可能的不良反應,透過血腦屏障低能減少CNS相關(guān)不良反應。

       PARP抑制劑加入前列腺癌競爭

       目前PARP抑制劑在前列腺癌市場沒有在卵巢癌中競爭那么激烈。在2020年,兩個PARP抑制劑首先被FDA批準用于AR拮抗劑經(jīng)治后的mCRPC,分別是奧拉帕利和盧卡帕尼,前者用于治療攜帶同源重組修復(HRR)基因改變的患者,約占20-30%的mCRPC人群,后者用于紫杉類方案化療后進展并攜帶DDR基因缺陷(BRCA1/2)的患者,約占12%的mCRPC人群。從人群上來看,盧卡帕尼略受限制。

       奧拉帕利是阿斯利康近10多年來前列腺癌領(lǐng)域批準的第 一個新藥,曾在20世紀90年代上市了兩個第 一代雄激素受體抑制劑,Zoladex(戈舍瑞林)和Casodex(比卡魯胺)。與默沙東合作開發(fā)的PARP抑制劑Lynparza(奧拉帕利),是至今獲批適應癥最多的PARP抑制劑,適應癥涵蓋卵巢癌、胰 腺癌、乳腺癌和前列腺癌。奧拉帕利銷售額逐年攀升,2020年銷售額高達25.01億美元。前列腺癌適應癥在中國的上市申請于6月21日獲批。

       盧卡帕尼是美國批準的第二款PARP抑制劑,也是首 個被批準用于治療前列腺癌的PARP抑制劑,獲批的適應癥包括卵巢癌和前列腺癌。目前市場表現(xiàn)一般,年銷售額還沒突破2億美元。

       鑒于PARP抑制劑對后線療效已確證,PARP抑制劑相關(guān)聯(lián)用也在探索。包括PARP抑制劑+AR拮抗劑可能有協(xié)同作用,PARPi+AR抑制劑聯(lián)合方案一線/后線治療mCRPC能否進一步改善生存,尼拉帕利或奧拉帕尼+阿比特龍等試驗正在進行。另外,他拉唑帕尼和尼拉帕尼也都在進行與AR拮抗劑聯(lián)用于mHSPC人群的試驗。

       在FDA批準PD-1抑制劑K藥(Pembrolizumab)用于存在MMR缺失的實體瘤后,NCCN指南建議通過檢測錯配修復及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性篩選出的錯配修復缺陷(mismatch repair deficiency,dMMR)及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-high,MSI-H)型前列腺癌患者再用K藥治療,這類人群在mCRPC中非常少,僅占2-5%,因此PARP抑制劑同樣也在嘗試與PD-1抑制劑聯(lián)用,也許可以拓寬適應癥。從機制上看,腫瘤突變負荷與DDR缺陷有關(guān),特別是超突變腫瘤也常攜帶包括BRCA1/2的突變,PARP抑制介導的DNA損傷還會通過激活cGAS-STING通過增加T細胞浸潤入腫瘤細胞。奧拉帕利+durvalumab,奧拉帕利+Pembrolizumab, 盧卡帕尼+nivolumab,他拉唑帕尼+avelumab等均在進行mCRPC試驗。

       PSMA靶向治療和其他激酶抑制劑

       前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種跨膜糖蛋白,在超過80%的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌中都有表達,具有增殖促進的作用,其過表達還能夠使前列腺細胞擺脫對雄性激素的依賴。

       諾華雖然在前列腺癌領(lǐng)域沒有產(chǎn)品,但希望能在**配體療法搶占先機。通過在2017和2018年收購Advanced Accelerator Applications 和Endocyte獲得靶向**療法產(chǎn)品,今年ASCO公布的Lutetium-177 PSMA 617 III期試驗結(jié)果,與單用最 佳標準治療相比,mCRPC患者接受177Lu-PSMA-617聯(lián)合最 佳標準治療的死亡風險降低38%(中位OS獲益4個月),其影像學進展或死亡風險降低60%(中位rPFS獲益5個月),2021年上半年將向美國和歐盟監(jiān)管部門提交新藥注冊申請。

       拜耳除了進入目前mCRPC主要市場二代抗雄激素藥物市場外,也布局了PSMA靶向放射和與安進合作開發(fā)雙抗。2021年6月拜耳宣布將收購兩家專注開發(fā)放射配體療法的公司,分別為Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics公司。通過收購拜耳將獲得基于同位素錒-225(actinium-225)的差異化α粒子療法的開發(fā)權(quán)益。

       其他激酶抑制劑臨床開發(fā)得比較快的有Akt抑制劑和Cabozantinib,這兩類藥物也在面臨不同的挑戰(zhàn)。

       Akt處于細胞生存通路PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路的核心地位,與腫瘤細胞的發(fā)生、生長及轉(zhuǎn)移都緊密相關(guān),并且在40-60%的mCRPC中發(fā)現(xiàn)PTEN缺失會導致PI3K/AKT通路激活,能不依賴于雄激素受體通路而促進前列腺癌細胞的生長,因此Akt抑制劑可能會對mCRPC患者有效。目前晚期臨床階段主要是羅氏的ipatasertib和AZ的capivasertib(AstraZeneca)。

       羅氏并不是前列腺癌的玩家,Akt抑制劑研發(fā)多年一直沒有上市產(chǎn)品,但是去年ESMO公布了ipatasertib+阿比特龍+潑尼松對比阿比特龍+潑尼松用于mCRPC患者,納入了1101例患者,結(jié)果顯示雖然在所有人群中rPFS顯著改善,但在PTEN缺失患者中,ipatasertib組和安慰劑組的中位rPFS分別為18.5個月和16.5個月(HR=0.77,P=0.0335)。Capivasertib正在進行與阿比特龍聯(lián)用于PTEN缺失的mHSPC人群試驗(CAPItello-281)。目前看Akt抑制劑在mCRPC中的運用將受PTEN檢測的限制。

       VEGFR、MET、AXL多靶點抑制劑Cabozantinib目前正在進行與羅氏的PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)用對比AR拮抗劑用于AR拮抗劑經(jīng)治的mCRPC患者的III期試驗(CONTACT-01)。目前公布過來自兩者聯(lián)用實體瘤試驗(Cosmic-021)中前列腺癌隊列患者的數(shù)據(jù),在去年的ASCO會議上公布過36例患者的數(shù)據(jù),ORR達33%,而今年公司公告的101例患者數(shù)據(jù),獨立評審委員會評估ORR僅為18%,與PD-1單藥的結(jié)果相差不大,這一有效數(shù)據(jù)是否能支持加速審評仍待考證。

相關(guān)文章

合作咨詢

   肖女士    021-33392297    Kelly.Xiao@imsinoexpo.com

2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有(保留一切權(quán)利) 滬ICP備05034851號-57
旌德县| 怀集县| 丹凤县| 灵川县| 黑水县| 尚义县| 荔浦县| 博爱县| 郴州市| 江孜县| 秀山| 澄城县| 丽江市| 观塘区| 天镇县| 德格县| 吉木乃县| 吕梁市|