6月29日，吉利德科學（Gilead Sciences）公司宣布，已經(jīng)完成向美國FDA遞交長效HIV衣殼抑制劑lenacapavir的新藥申請（NDA），用于治療接受過多次治療，并且對多種藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV-1感染者。如果獲批，lenacapavir將成為首 款獲批的衣殼抑制劑，也將成為首 款每隔6個月給藥1次的HIV-1治療選擇。
自從大約 40 年前美國疾病控制和預防中心首次認識到艾滋病并確定艾滋病的病因以來，艾滋病治療已經(jīng)取得了長足的進步。使用抗病毒“雞尾酒”療法治療HIV感染是醫(yī)學領域在過去25年中取得的最重要進展之一。目前已經(jīng)有多種有效控制HIV病毒增殖的單片復方治療方案，只要患者堅持每日服藥，他們的壽命與健康人沒有顯著區(qū)別。然而，如果患者因為某些原因無法每日服藥，體內(nèi)的病毒不但可能卷土重來，而且產(chǎn)生耐藥性的風險也會增加。在治愈性療法誕生之前，每日服藥對于很多HIV感染者來說仍然是一個負擔。
為了減輕患者每日服藥的負擔，科學家們一直致力于研發(fā)長效HIV療法。今年初，ViiV Healthcare公司宣布，歐盟已經(jīng)批準該公司開發(fā)的Vocabria（卡博特韋注射液和片劑）與楊森公司的Rekambys（利匹韋林注射液）和Edurant（利匹韋林片劑）聯(lián)用，治療曾接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案且達到病毒學抑制的HIV感染成人患者。這是歐盟批準的首 款完整的長效注射療法，消除患者在口服起始階段之后每日口服藥物的需求。
利匹韋林是一款口服非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑?？ú┨仨f是一款整合酶抑制劑，它的作用是抑制病毒DNA整合到人體免疫細胞的基因組中。這一整合步驟是HIV病毒復制過程中不可缺少的一步，也是導致慢性感染的重要原因?？ú┨仨f與利匹韋林注射液每月給藥1次或每2個月給藥1次。開始注射前，患者需要服用卡博特韋和利匹韋林口服片劑約1個月，以評估藥物的耐受性。
此次獲批是基于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療作為長效抑制的ATLAS和第一個長效注射方案FLAIR這兩項關鍵的3期臨床研究結(jié)果，涵蓋全球16個國家共計1182例HIV成年患者。在48周的研究期內(nèi)，長效HIV療法在維持病毒抑制方面與傳統(tǒng)療法，即每天口服三種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物的作用一樣有效，研究結(jié)束接受該療法的患者均表現(xiàn)出持續(xù)的病毒學抑制，并且在CD4+細胞計數(shù)方面沒有觀察到與基線水平相關的臨床變化。
在不良反應方面，接受長效HIV療法的患者最常感到注射部位不適、發(fā)熱、疲勞、頭痛、肌肉骨骼疼痛、惡心、睡眠障礙、頭暈和皮疹等。
Lenacapavir——提供 6 個月給藥1次的治療方案
Lenacapavir 是一種潛在的 first-in-class 衣殼抑制劑，通過干擾病毒生命周期的多個重要步驟來抑制 HIV復制，包括衣殼介導的 HIV前病毒 DNA 的攝取、病毒組裝和釋放以及衣殼核心的形成。2019 年 5 月，F(xiàn)DA 授予了 lenacapavir 與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物聯(lián)合治療經(jīng)治后產(chǎn)生多重耐藥患者的 HIV感染突破性療法認定。
此次遞交上市申請基于 CAPELLA 的積極數(shù)據(jù)，在這項 2/3 期雙盲、安慰劑對照的全球多中心研究中，試驗評估了 lenacapavir 治療既往已接受過多種療法的對多種藥物耐藥的 HIV感染者的療效和安全性。
結(jié)果顯示，在 14 天的功能性單藥治療結(jié)束時，lenacapavir 治療組有 88%（n=21/24）的患者 HIV病毒載量至少降低了 0.5 log10 拷貝/毫升，而安慰劑組達到這一水平的患者比例僅為 17%（n=2/12）。此外，與安慰劑組相比，lenacapavir 治療組病毒載量下降幅度更顯著（-1.93 log10 拷貝/毫升 vs -0.29 log10 拷貝/毫升，p<0.0001）。
此前的研究表明，與優(yōu)化背景治療方案聯(lián)用，接受一次皮下注射lenacapavir，讓73%的患者在接受治療26周之后仍然將HIV病毒水平維持在無法檢測到的水平。
此外，吉利德宣布計劃對與男性發(fā)生性關系的男性和有跨文化經(jīng)歷的人進行一項研究，預計試驗于2021年中后期啟動。
除了作為治療HIV感染者的長效療法以外，吉利德科學也在進行臨床試驗，評估lenacapavir作為暴露前預防（PrEP）療法的潛力。在臨床前的非人靈長類動物研究中，一次低劑量或高劑量lenacapavir注射能夠?qū)⒏腥撅L險分別降低86%（p=0.0061）和96%（p=0.0002）。
艾滋病是由逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV引起的嚴重自身免疫疾病，曾經(jīng)被認為是無藥可控的致命疾病。20世紀末，由何大一教授首創(chuàng)的雞尾酒療法，讓艾滋病成為可控的慢性疾病。借助于這種標準療法，大部分HIV患者的預期壽命如今已經(jīng)達到和普通人相似的水平。而在抗擊艾滋病的道路上，科學家從未松懈，如果藥物lenacapavir上市，則會徹底改革HIV治療，將HIV感染變成僅需要6個月注射一次的可控疾病。這將會給一部分患者帶來便利，提高依從性，此外還有幫助患者保護隱私、減少經(jīng)常拿藥時的羞恥感等潛在好處。
參考來源：
1.Gilead Announces Investigational Long-Acting HIV-1 Capsid Inhibitor, Lenacapavir, Achieves Primary Endpoint in Phase 2/3 Study in Heavily Treatment-Experienced People Living With HIV；
2.Gilead’s Investigational Lenacapavir DemonstratesSustained Long-Acting Efficacy Through Week 26 in Data Presented at CROI.Retrieved March 28, 2021, from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/3/gileads-investigational-lenacapavir-demonstrates-sustained-long-acting-efficacy-through-week-26-in-data-presented-at-croi；
3.ViiV Healthcare announces the Marketing Authorisation of the first complete long-acting injectable HIV treatment in Europe. Retrieved December 22, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20201220005048/en/ViiV-Healthcare-announces-the-Marketing-Authorisation-of-the-first-complete-long-acting-injectable-HIV-treatment-in-Europe.
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