今年早些時(shí)候，靶向B細(xì)胞成熟抗原 (BCMA) 的嵌合抗原受體 (CAR)-T細(xì)胞療法 Idecabtagene Vicleucel (Abecma) 被 FDA 批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，成為第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的針對(duì)CD19以外靶點(diǎn)的 CAR-T 細(xì)胞療法。目前FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞療法有五種，均為CAR-T細(xì)胞療法。Samik Upadhaya等刊文Nature Drug Discovery, 闡述了他們對(duì)腫瘤細(xì)胞療法前景的最新看法，包括全球藥物研發(fā)管道、臨床試驗(yàn)狀態(tài)。
研發(fā)管線穩(wěn)步增長(zhǎng)
截至2021年4月16日，全球管線中有2073種在研細(xì)胞治療藥物，比2020年的更新增加了572種，過(guò)去一年增長(zhǎng)了 38%，而2019年到2020年增長(zhǎng)了48%。在不同類型的細(xì)胞治療中，CAR-T 細(xì)胞繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位，有299種新藥物加入管線，比2020年增加了35%（圖1）。
圖1. 腫瘤細(xì)胞療法管線的變化
大多數(shù)CAR-T細(xì)胞藥物（80%）處于臨床前和I期階段。T細(xì)胞受體 (TCR) T細(xì)胞療法類別增加了80種新藥物，其次是自然殺傷 (NK)/NKT 細(xì)胞（67）和新型T細(xì)胞（51）。大多數(shù)（835）細(xì)胞療法是自體來(lái)源的，正在開(kāi)發(fā)的自體藥物是同種異體藥物的兩倍（圖2）。
圖2. 2019~2021年不同發(fā)展階段細(xì)胞療法對(duì)比
過(guò)去一年臨床前和早期臨床（I期）開(kāi)發(fā)中同種異體藥物的數(shù)量顯著增加（分別為48%和42%），比前一年觀察到的增加量（分別為80% 和 95％）有所降低。然而，與去年 (33%) 相比，處于II期開(kāi)發(fā)中的同種異體細(xì)胞治療藥物 (48%) 增加了更多。美國(guó)以外地區(qū)（例如中國(guó)）的大多數(shù)II期及以后的細(xì)胞治療藥物，它們屬于自體還是異體尚未公開(kāi)。
細(xì)胞治療藥物的主要靶點(diǎn)
CD19、BCMA 和 CD22 仍然是血液學(xué)適應(yīng)癥的主要靶標(biāo)，但與前一年觀察到的顯著增長(zhǎng)（分別為 51%、83% 和 80%）相比，過(guò)去一年針對(duì)這些靶點(diǎn)的管線數(shù)量的增長(zhǎng)幅度不大（分別為 15%、23% 和 56%）。這些管線布局?jǐn)?shù)量同比大幅下降背后的原因可能包括市場(chǎng)飽和以及COVID-19對(duì)藥物研發(fā)的影響。針對(duì)實(shí)體瘤的熱門靶點(diǎn)基本保持不變，未公開(kāi)的腫瘤相關(guān)抗原 (TAA)也占據(jù)較大份額。大多數(shù)實(shí)體瘤藥物使用增強(qiáng)型 CAR-T 細(xì)胞模式來(lái)克服與識(shí)別、運(yùn)輸和在腫瘤微環(huán)境中生存相關(guān)的問(wèn)題。
圖4. 血液和實(shí)體瘤細(xì)胞療法的主要靶標(biāo)。a) 血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的靶點(diǎn)和b) 實(shí)體瘤中的靶點(diǎn).
值得注意的是，針對(duì)磷脂酰肌醇蛋白聚糖 2 和 3（GPC2 和 GPC3）的細(xì)胞治療藥物的開(kāi)發(fā)繼續(xù)快速增長(zhǎng)，自 2019 年以來(lái)每年幾乎翻一番（圖5）。大多數(shù)這類研發(fā)項(xiàng)目主要是針對(duì)肝癌，因?yàn)榱字＜〈嫉鞍拙厶窃诟渭?xì)胞癌中高度表達(dá)。
圖5. 各種實(shí)體瘤適應(yīng)癥的十大靶點(diǎn)
細(xì)胞療法試驗(yàn)前景
根據(jù)從 ClinicalTrials.gov 獲取的數(shù)據(jù)，截至 2021 年 4 月，有1358項(xiàng)細(xì)胞治療試驗(yàn)正在進(jìn)行；這意味著從 2020 年到 2021 年增長(zhǎng)了 43%，而從2019年到2020年增長(zhǎng)了24%（圖6）。大部分增長(zhǎng)來(lái)自于CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)（自2019 年更新以來(lái)增加了83%）以及更多正在進(jìn)行的“其他細(xì)胞療法”、TCR T細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的試驗(yàn)。測(cè)試 NK/NKT 細(xì)胞的試驗(yàn)數(shù)量下降，尚未完全恢復(fù)。
圖6. 2019、2020 和 2021 年活性細(xì)胞治療試驗(yàn)前景的比較。
與往年類似，大多數(shù)試驗(yàn)都集中在血液系統(tǒng)惡性腫瘤，40% 的試驗(yàn)是針對(duì)實(shí)體瘤的，其中大部分處于早期階段。這可能反映了使用細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的固有挑戰(zhàn)。最近數(shù)據(jù)公布的一些早期臨床數(shù)據(jù)顯示一些案例很希望（表1）。此外，目前，所有進(jìn)行細(xì)胞治療試驗(yàn)的頂級(jí)醫(yī)院和大學(xué)都位于美國(guó)，表明，盡管全球?qū)?xì)胞療法感興趣，但美國(guó)仍然是試驗(yàn)管理的領(lǐng)導(dǎo)者。
表1. 一些臨床實(shí)驗(yàn)顯示細(xì)胞治療用于實(shí)體瘤很有希望
全球研發(fā)管線
美國(guó)和中國(guó)繼續(xù)主導(dǎo)細(xì)胞治療開(kāi)發(fā)管道，每個(gè)地區(qū)分別有791和695種藥物。從 2020-2021年度，美國(guó)和中國(guó)開(kāi)發(fā)的細(xì)胞療法累計(jì)數(shù)量分別增加了31%和40%，而2019-2020年，兩國(guó)分別增加了40%和69%。中美兩國(guó)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和行業(yè)的細(xì)胞治療資產(chǎn)分布與上年基本持平：美國(guó)的大部分藥物（83%）是在工業(yè)開(kāi)發(fā)，而在中國(guó)則分布更均勻（60% 工業(yè)和 40% 學(xué)術(shù)）。
總結(jié)
細(xì)胞療法的臨床開(kāi)發(fā)仍在繼續(xù)，盡管與前幾年相比速度有所放緩。盡管細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但真實(shí)世界的數(shù)據(jù)顯示，在臨床實(shí)踐中接受細(xì)胞療法的患者數(shù)量有所減少，尤其是在 2020 年大流行高峰期間。隨著 COVID-19 病例的穩(wěn)定以及臨床、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)格局的演變，可以看到啟動(dòng)的細(xì)胞治療試驗(yàn)數(shù)量有所上升。鑒于COVID-19 疫情管理正規(guī)化和腫瘤細(xì)胞治療領(lǐng)域的不斷創(chuàng)新，細(xì)胞治療的前景仍然存在。
參考文獻(xiàn)：
Upadhaya, S., Yu, J.X., Shah, M., Correa, D., Partridge, T. and Campbell, J., The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews. Drug discovery. 2021. https://doi.org/10.1038/d41573-021-00100-z
責(zé)任編輯：琉璃
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