2021年上半年對生物技術(shù)來說是歷史性的，美國FDA批準(zhǔn)治療阿爾茨海默病的新藥，這是一個有爭議的決定，將影響深遠(yuǎn)。多款**和抗體藥物幫助控制了COVID-19大流行，同時，針對癌癥常見基因驅(qū)動因素的首 個藥物獲得了監(jiān)管批準(zhǔn)。

       近日，國外生物制藥網(wǎng)站BioPharma Dive發(fā)布了《2021年下半年值得關(guān)注的TOP8關(guān)鍵臨床試驗(yàn)》。文章指出，在接下來的6個月左右的時間里，還有更多的藥物在等待著重要的臨床試驗(yàn)結(jié)果。例如，基因編輯的重要時刻即將來臨，一種備受關(guān)注的抗病毒 藥物可能會改變COVID-19的治療方式；2款基因療法可能給神經(jīng)疾病患者帶來新的希望……以下是對TOP8關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的介紹。

       01

       研發(fā)公司：默沙東/Ridgeback Biotherapeutics

       疾病領(lǐng)域：COVID-19

       藥物類別：抗病毒 藥物

       臨床試驗(yàn)：NCT04575597

       默沙東正在與Ridgeback Biotherapeutics合作開發(fā)一種名為molnupiravir的抗病毒 藥物，該藥去年從埃默里大學(xué)獲得了許可。在早期測試中，molnupiravir可幫助近期出現(xiàn)COVID-19癥狀的患者更快地清除病毒。今年6月，默沙東與美國政府達(dá)成了12億美元的供應(yīng)協(xié)議。

       如果試驗(yàn)證明molnupiravir可以保護(hù)患者免受COVID-19最壞結(jié)果的影響，那么該藥可能成為治療COVID-19的第 一種口服藥物，并將成為再生元、禮來、Vir生物技術(shù)公司靜脈注射抗體藥物的方便替代品。輝瑞、Atea制藥公司與合作伙伴羅氏、諾華與合作伙伴Molecular Partners，也正在臨床試驗(yàn)中測試口服療法。但這些口服療法的臨床進(jìn)度慢于默沙東，后者預(yù)計今年晚些時候獲得3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，可能在9月之前。

       02

       研發(fā)公司：Intellia Therapeutics

       疾病領(lǐng)域：轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性

       藥物類別：基因編輯

       臨床試驗(yàn)：NCT04601051

       CRISPR基因編輯在過去一年中取得了重大進(jìn)展。將CRISPR開發(fā)作為一種基因組編輯方法的2位科學(xué)家詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）和艾曼紐·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）獲得了諾貝爾化學(xué)獎。

       現(xiàn)在，CRISPR的下一個里程碑可能即將到來。由詹妮弗·杜德納共同創(chuàng)立的Intellia Therapeutics公司將很快公布基因編輯治療罕見疾病轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin amyloidosis）的早期試驗(yàn)結(jié)果，這是一種可能導(dǎo)致心臟和神經(jīng)損傷的致命性疾病。

       與CRISPR和Vertex在體外進(jìn)行基因編輯的治療方法不同，Intellia Therapeutics公司的治療是直接注入血液。這是一種風(fēng)險更大的方法，因?yàn)樗婕爸苯釉隗w內(nèi)改變DNA。但這是一種遠(yuǎn)不那么復(fù)雜的過程，如果被證明是安全有效的，將能夠大大擴(kuò)展CRISPR技術(shù)的應(yīng)用范圍。

       積極的臨床結(jié)果也將使Intellia Therapeutics成為Alnylam、Ionis、輝瑞的一個潛在競爭對手，這3家公司均有治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的藥物上市。Alnylam和Ionis已經(jīng)證明阻止突變的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的積累可以幫助治療疾病。Intellia Therapeutics旨在利用基因編輯來實(shí)現(xiàn)同樣的目標(biāo)。

       03

       研發(fā)公司：Arcus Biosciences/吉利德

       疾病領(lǐng)域：肺癌

       藥物類別：單克隆抗體

       臨床試驗(yàn)：NCT04262856

       羅氏和默沙東的早期研究表明，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療方案中加入抗TIGIT抗體可以提高療效。吉利德、百時美施貴寶、百濟(jì)神州、葛蘭素史克和其他公司也加入了其中，使TIGIT靶點(diǎn)成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域最 具競爭力的競賽之一。一些后期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       TIGIT阻斷劑的下一個關(guān)鍵時刻可能即將到來，Arcus Biosciences將公布一項(xiàng)研究的2期結(jié)果，該研究正在2藥方案和3藥方案中對domvanalimab進(jìn)行測試，每一種方案都涉及一種檢查點(diǎn)抑制劑，用于治療肺癌。這一結(jié)果也可能對吉利德產(chǎn)生影響，該公司去年在一個廣泛的聯(lián)盟中獲得了Arcus幾款藥物的許可選擇權(quán)利，其中包括domvanalimab。但這也可能為涉及TIGIT阻斷劑的科學(xué)爭論提供洞察，因?yàn)閐omvanalimab在晚期癌癥測試中的設(shè)計與其他一些TIGIT阻斷藥物不同。

       04

       研發(fā)公司：賽諾菲/葛蘭素史克

       疾病領(lǐng)域：COVID-19

       藥物類別：**

       臨床試驗(yàn)：NCT04904549

       在COVID-19大流行的早期，賽諾菲和葛蘭素史克這2個**競爭對手組成了一個不同尋常的聯(lián)盟，共同開發(fā)一種預(yù)防COVID-19的**。兩家公司都有幾十年的**制造經(jīng)驗(yàn)，并依靠一種成熟的方法來制造**。兩家公司獲得了20億美元的資金來資助其COVID-19**開發(fā)工作，這是美國政府對**開發(fā)商最大的投資之一。

       不過，賽諾菲和葛蘭素史克的努力尚未取得成效。雙方在去年12月發(fā)現(xiàn)首 個候選**太弱，無法進(jìn)入后期測試時，就取消了該**。此外，與賽諾菲和葛蘭素史克一樣，Novavax公司的**也采用了一種較傳統(tǒng)的方法，最近也宣布了積極的研究結(jié)果。

       不過，賽諾菲和葛蘭素史克仍可能在抗擊COVID-19方面發(fā)揮重要作用。一種升級版的**——佐劑重組蛋白COVID-19候選**在2期測試中被證明是有效的，兩家公司已將這款**推進(jìn)至一項(xiàng)涉及3.5萬人的3期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)于5月下旬啟動，將測試**的2種配方，分別針對早期流行的D.614毒株以及B.1.351變異毒株，并可能在第四季度獲得結(jié)果。

       如果成功的話，賽諾菲和葛蘭素史克的這款佐劑重組蛋白**將可能幫助**尚未普及的地區(qū)，并作為加強(qiáng)**用于那些注射過其他**的人群。

       05

       研發(fā)公司：UniQure

       疾病領(lǐng)域：亨廷頓病

       藥物類別：基因療法

       臨床試驗(yàn)：NCT04120493

       在今年3月份的連續(xù)2周內(nèi)，3個備受關(guān)注的亨廷頓病項(xiàng)目都被擱置了——1個來自羅氏/Ionis，另2個來自生物技術(shù)公司W(wǎng)ave Life Sciences。

       羅氏/Ionis的藥物名為tominersen，曾經(jīng)作為第 一款潛在的亨廷頓病疾病修正療法進(jìn)入了后期臨床測試。早期的研究表明，tominersen可以降低與亨廷頓病密切相關(guān)的一種突變蛋白的水平。然而，這種藥物的效果比安慰劑差，原因尚不清楚。

       這些失敗引發(fā)了關(guān)于如何靶向亨廷頓病內(nèi)在生物學(xué)的問題，并提高了UniQure公司AMT-130基因療法成功的風(fēng)險。與其他亨廷頓病的療法一樣，比如羅氏/Ionis的tominersen，UniQure的療法旨在降低一種有毒蛋白質(zhì)的水平，只是方式不同而已。其想法是首先阻止突變基因產(chǎn)生蛋白質(zhì)。

       今年晚些時候，UniQure將公布該項(xiàng)目的初步數(shù)據(jù)，特別是第 一批接受治療的患者的腦部掃描結(jié)果和其他生物學(xué)測試結(jié)果。這些結(jié)果將是初步的，不能證明AMT-130是否能改變亨廷頓病的進(jìn)程。但它們應(yīng)該會顯示這種治療方法是否像預(yù)期的那樣有效。對于遭受了連續(xù)挫折的亨廷頓病新藥研發(fā)，這將是值得期待的。

       06

       研發(fā)公司：Mirati Therapeutics

       疾病領(lǐng)域：肺癌

       藥物類別：小分子

       臨床試驗(yàn)：NCT03785249

       上月底，安進(jìn)獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，推出了首 個針對KRAS的藥物L(fēng)umakras，KRAS是癌癥中最常見的突變基因。幾十年來，研究人員一直試圖設(shè)計出能夠阻斷該基因所編碼蛋白質(zhì)的藥物，但都以失敗告終，這使得Lumakras的批準(zhǔn)上市成為了一個重大的科學(xué)和醫(yī)學(xué)里程碑。

       但促進(jìn)安進(jìn)得以成功的研究突破也為其他公司打開了大門。位于美國圣地亞哥的生物技術(shù)公司Mirati Therapeutics是進(jìn)展最快的公司之一，今年晚些時候，位于美國圣地亞哥的生物技術(shù)公司Mirati Therapeutics將公布其KRASG12C抑制劑adagrasib的數(shù)據(jù)，可能支持向FDA提交批準(zhǔn)申請。

       這將是自去年秋天Mirati公布adagrasib治療晚期非小細(xì)胞肺癌早期研究發(fā)現(xiàn)以來的首 批結(jié)果。如果adagrasib能夠比肩安進(jìn)Lumakras或表現(xiàn)更優(yōu)，那么Mirati的市場估值可能會比其目前的約80億美元還要高。

       此外，Mirati預(yù)計還將披露其研究中接受adagrasib與默沙東PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)合治療的另一組患者的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。后一項(xiàng)數(shù)據(jù)尤其重要，因?yàn)楸M管adagrasib似乎有效，但大多數(shù)患者對治療沒有反應(yīng)。因此，聯(lián)合用藥被認(rèn)為是第 一代KRAS抑制劑取得長期成功的關(guān)鍵。

       07

       研發(fā)公司：Seres Therapeutics

       疾病領(lǐng)域：潰瘍性結(jié)腸炎

       藥物類別：微生物組藥物

       臨床試驗(yàn)：NCT03759041

       去年8月，Seres Therapeutics成為第 一家詳述一種微生物組藥物關(guān)鍵試驗(yàn)成功結(jié)果（治療艱難梭菌感染）的公司。之后，其他公司如Finch Therapeutics和Rebiotix等也報道了類似藥物的陽性結(jié)果。該領(lǐng)域的第 一項(xiàng)批準(zhǔn)申請文件可能會在明年提交。

       但微生物組療法可能用于治療更多的疾病，從炎癥到癌癥，這使得Seres即將公布的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果成為該領(lǐng)域進(jìn)展的一個重要證據(jù)。該公司不久將報告一項(xiàng)2b期研究的數(shù)據(jù)，該研究測試了一種名為SER-287的微生物組藥物對輕中度潰瘍性結(jié)腸炎（一種炎癥性腸?。┗颊叩寞熜?。

       Seres公司的藥物SER-287是由一組腸道細(xì)菌組成，并封裝在膠囊中，不具有免疫抑制作用。根據(jù)今年早些時候發(fā)表在《Gastroenterology》雜志上的數(shù)據(jù)，1期試驗(yàn)的安全性與安慰劑相似。如果在中期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有效，這種藥物有潛力成為現(xiàn)有藥物的更安全的替代品或潛在的配對療法。

       08

       研發(fā)公司：Sarepta Therapeutics

       疾病領(lǐng)域：杜氏肌營養(yǎng)不良癥

       藥物類別：基因療法

       臨床試驗(yàn)：NCT03769116

       來自基因療法治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的第 一個安慰劑對照結(jié)果顯示，Sarepta公司的基因療法SRP-9001在2期臨床測試中未能達(dá)到其主要目標(biāo)，這一結(jié)果引發(fā)了對Sarepta公司項(xiàng)目以及目前杜氏肌營養(yǎng)不良癥基因療法項(xiàng)目的質(zhì)疑。此前迅速申請批準(zhǔn)的計劃破滅了，Sarepta公司股價也被腰斬。

       然而，Sarepta聲稱，由于一些患者病情較輕，導(dǎo)致了結(jié)果出現(xiàn)偏差，并將其歸咎于隨機(jī)化程序。Sarepta將有機(jī)會在公布2期研究中最終改用基因療法的安慰劑患者數(shù)據(jù)來證明這一猜想。最后一次試驗(yàn)隨訪預(yù)計將在12月進(jìn)行，之后Sarepta計劃揭盲這項(xiàng)研究。如果獲得積極結(jié)果，將有助于增強(qiáng)行業(yè)對Sarepta公司項(xiàng)目以及整個DMD基因治療領(lǐng)域的信心。

       參考來源：8 key clinical trials to watch for the rest of 2021