當JAK抑制劑用于開發(fā)已經被生物制劑攻占的領域時，大家關注的始終包括兩個問題，其一是療效能否與生物制劑媲美？其二是感染、血栓等安全性風險是否可控？當TYK2特異性抑制劑在銀屑病方面獲得了最新積極數(shù)據(jù)時，這些疑問同樣存在。
JAK抑制劑在自免治療領域崛起
JAK家族細胞內有4個蛋白質酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。隨著對JAK-STAT通路在各類自身免疫疾病中作用機制的研究加深，JAK抑制劑作為最新類型的自身免疫靶向藥物，目前逐漸在類風濕性關節(jié)炎RA、銀屑病關節(jié)炎PsA、特應性皮炎獲得上市批準，并且還有更多適應癥處于臨床晚期在研狀態(tài)，包括強直性脊柱炎AS、潰瘍性結腸炎UC、克羅恩病等。在第一代JAK抑制劑中，靶點主要集中在JAK1、2、3亞型，目前第二代JAK抑制劑中，靶向TYK2的JAK抑制劑開發(fā)也在加速。
以靶向JAK亞型為主的已上市的第一二代JAK抑制劑都已經獲得了目前自身免疫疾病中最大的適應癥人群——RA，而目前TYK2特異性抑制劑進攻另一自免大人群——銀屑病，目前還沒有JAK抑制劑獲批。
銀屑病療效標準在提高
與針對靶向單一細胞因子的生物制劑相比，JAK抑制劑展現(xiàn)出了多種優(yōu)勢，可以阻斷多種細胞因子，理論上增加了一個藥物可以治療的疾病范圍，口服給藥或以局部用藥的給藥，相對于生物制劑的靜脈內/皮下給藥，提高了臨床使用便利程度和患者的依從性，并且也基本不會產生生物制劑所可能產生的抗藥抗體。
曾被認為作用不明的TYK2 ，目前發(fā)現(xiàn)能介導 IL-6、IL-10、IL-12、IL-23 和I型干擾素等信號的傳導，涵蓋了目前認為的銀屑病疾病進展的關鍵細胞因子IL-12和IL-23，并且早年最早在TYK2特異性抑制劑下賭注的BMS和輝瑞在銀屑病方面公布的積極臨床結果，也證實了這一點。
PASI 75（銀屑病面積與嚴重性指數(shù)評分相對于基線改善75％）是目前銀屑病新藥臨床試驗的主要終點之一，在大分子方面競爭較為激烈，傳統(tǒng)抗TNFα抗體對銀屑病患者的第12周PASI 75緩解率只有50-70%，且誘導結核復發(fā)的風險較高，而后上市的白介素類抑制劑將PASI緩解率提高至80%左右。在小分子藥物方面，PDE4抑制劑apremilast PASI 75率僅為33%。在BMS于4月公布了Deucravacitinib用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病的兩項關鍵Ⅲ期，名為POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的臨床試驗結果，試驗評估每天一次口服Deucravacitinib 6 mg 16周PASI 75能分別達到59%和64%。這個數(shù)據(jù)與白介素類抑制劑雖然還有一點差距，但是在小分子藥物中已經成為銀屑病最優(yōu)選擇。
安全性挑戰(zhàn)和競爭
最近FDA對于輝瑞的Abrocitinib用于治療特應性皮炎上市申請的PDUFA日期比之前指定的2021年4月推遲了三個月。歐盟正在進行審評，有可能在年中獲得批準。在JAK抑制劑開發(fā)走向高特異性時，普遍認為非特異性JAK抑制劑，特別是對JAK2和JAK3靶點，會導致在自身免疫疾病中的運用會產生更高的不良事件發(fā)生率。而這也不是絕 對的，例如Galapagos/Gilead的JAK1抑制劑filgotinib，由于擔心與高劑量藥物相關的睪丸**，它于2020年8月被FDA否決。目前在POETYK PSO-1試驗中Deucravacitinib組的不良反應發(fā)生率較低，特別是嚴重不良事件和導致停藥的不良事件，優(yōu)于安慰劑組。常見的不良反應與JAK1抑制劑類似，包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛等。
目前Deucravacitinib有可能會成為首 個上市用于銀屑病的TYK2抑制劑，但其面臨的競爭不少，前有已經上市的IL-17、IL-23抗體，后還有在研的IL-17抗體Bimekizumab，以及其他TYK2抑制劑。其他臨床在研TYK2抑制劑進展得最快的是輝瑞的PF-06826647，處于II期銀屑病試驗階段，另一個JAK1/TYK2抑制劑brepocitinib目前在PS的適應癥主推外用制劑，也是目前唯一一個臨床在研的TYK2外用制劑。其他處于銀屑病I期試驗的還有Nimbus/新基的NDI-031407，和Galapagos的GLPG3667，其他還有VTX-958和ESK-001以及諾誠健華的ICP-332。除了輝瑞和Galapagos外，其他都是剛進入JAK抑制劑領域的企業(yè)。
盡管對于新一代TYK2特異性抑制劑在銀屑病、UC、SLE等適應癥的有效性和安全性仍在探索中，但制藥行業(yè)對于這一靶點的開發(fā)興趣也在加大。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
