5年前，國內(nèi)藥企如果能拿到一個1類新藥的IND，稱之為里程碑事件都不為過，而今，IND幾乎“貶值”到了只是公司每年眾多KPI中的一項而已，這就是我國創(chuàng)新藥發(fā)展的速度！相比而言，NDA就顯得更加具有說服力，畢竟敢于面對市場，更可以證明藥企對自家產(chǎn)品的高度自信。那么，2021年當(dāng)前國內(nèi)的1類新藥NDA申請都有哪些品種值得期待呢？

       1. 2021年1-5月首次獲CDE承辦的國內(nèi)1類NDA申請

       通過官網(wǎng)數(shù)據(jù)了解到，2021年1-5月首次獲得CDE承辦的國內(nèi)1類NDA申請，主要有6項。按時間順序，分別為山東羅欣藥業(yè)的替戈拉生片、貝達(dá)藥業(yè)的甲磺酸貝福替尼膠囊、華領(lǐng)醫(yī)藥的多扎格列艾汀片、江蘇恒瑞的SHR6390片、上海倍而達(dá)藥業(yè)的甲磺酸瑞澤替尼膠囊、上海瓔黎藥業(yè)的林普利司片。

       2. 6個NDA品種主要概況

       新藥品種進(jìn)入到NDA階段，就大不同于早期的IND階段，此時通常會有大量的信息披露出來，比如專利信息、結(jié)構(gòu)信息、臨床前信息、臨床信息、開發(fā)合作信息等等。現(xiàn)將6個NDA品種的主要信息介紹如下——

       01 替戈拉生片

       替戈拉生，又為LXI-15028，為鉀離子競爭性酸阻滯劑類藥物（P-CAB），申辦方為山東羅欣。與質(zhì)子泵抑制劑不同，P-CAB可直接抑制H+/K+-ATP酶，而無需在強酸環(huán)境下活化，且無論H+/K+-ATP酶活化與否，P-CAB均可與之結(jié)合。

       2015年10月，山東羅欣與韓國CJ Health Care Corporation達(dá)成協(xié)議，獲得替戈拉生中國境內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益；2016年12月，山東羅欣按照化藥1類的注冊分類遞交了新藥臨床試驗申請，于2017年6月獲得臨床試驗批件；現(xiàn)，替戈拉生片上市申請獲得受理。

       一項多中心、隨機、雙盲、平行對比艾司奧美拉唑治療中國糜爛性食管炎患者8周的III期臨床研究：共納入261名成人糜爛性食管炎中國患者，按1:1的比例被隨機分配至試驗組（LXI-15028一天一次，每次50mg）和對照組（艾司奧美拉唑一天一次，每次40mg），結(jié)果證明LXI-15028治療8周的累計內(nèi)鏡愈合率非劣于艾司奧美拉唑。

       02 甲磺酸貝福替尼膠囊

       甲磺酸貝福替尼膠囊，申辦方為貝達(dá)藥業(yè)，屬三代EGFR-TKI。一項多中心、開放、單臂II期臨床研究，評估研究了藥物在既往接受一代或二代EGFR-TKI治療后產(chǎn)生耐藥且EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效和安全性。

       該研究由上海市胸科醫(yī)院牽頭開展，全國共計超過50家研究中心參與，共納入了176例受試者至50mg劑量組，290例受試者至75-100mg劑量組。75-100mg劑量組受試者先經(jīng)甲磺酸貝福替尼75mg QD治療21天作為導(dǎo)入期，若耐受性良好，則升高劑量至100mg QD。

       截至2020年10月，數(shù)據(jù)顯示甲磺酸貝福替尼膠囊75-100mg治療既往使用EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，188例患者經(jīng)獨立評審委員會評估確認(rèn)為PR，客觀緩解率為64.8%，疾病控制率為95.2%。34例基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中，18例經(jīng)IRC評估確認(rèn)為PR，顱內(nèi)客觀緩解率為52.9%，顱內(nèi)疾病控制率為97.1%。最常見的不良反應(yīng)為血小板減少癥、頭痛、白細(xì)胞計數(shù)降低、貧血、皮疹；最常見的嚴(yán)重程度≥3級不良反應(yīng)為血小板減少癥。

       03 多扎格列艾汀

       多扎格列艾汀，又為Dorzagliatin（HMS5552），申辦方為華領(lǐng)醫(yī)藥，是全新作用機制的葡萄糖激酶激活劑（GKA），旨在通過對2型糖尿病患者血糖傳感器葡萄糖激酶（GK）的功能修復(fù)，重塑人體血糖穩(wěn)態(tài)，達(dá)到治療2型糖尿病的目的。

       臨床前及已完成的III期臨床研究表明：II期和III期研究中降糖效果明確，幾無低血糖，顯著改善β細(xì)胞功能，具有改善T2DM損傷的GK功能和改善血糖穩(wěn)態(tài)的潛力。最新研究表明，多扎格列艾汀可以顯著提高胰島α細(xì)胞GLP-1的表達(dá)，從另一個角度起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。多扎格列艾汀有望成為全新機制治療2型糖尿病的新一代藥物，既可以作為單藥使用治療初發(fā)和早期2型糖尿病患者，也可以采用糖尿病個性化治療的方案，與當(dāng)前臨床使用的抗糖尿病藥物聯(lián)合使用。

       04 SHR6390片

       SHR6390，申辦方為恒瑞醫(yī)藥，是一種口服、高效、具選擇性的小分子CDK4/6抑制劑，其開展的多項臨床研究主要相關(guān)乳腺癌在疾病發(fā)展不同階段的治療用藥；該品種已納入優(yōu)先審評。另，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的CDK4/6抑制劑共4個，分別為帕博西尼、瑞博西尼、阿貝西尼、曲拉西尼。

       根據(jù)報道，SHR6390對激酶CDK4和CDK6的抑制作用比較顯著，IC50近于10nM；對激酶CDKl和CDK2的IC50均＞10000 nM，對CDK9的IC50＞4000 nM。除了Calu-3細(xì)胞外，SHR6390顯著的抑制了大多數(shù)RB陽性腫瘤細(xì)胞系的增值，而對RB陰性的MDA-MB-468細(xì)胞基本無效，且對RB低表達(dá)的細(xì)胞作用有限，如SNU-182和OVCAR-3細(xì)胞。所以，這些結(jié)果顯示SHR6390對RB陽性的腫瘤細(xì)胞有廣譜抗腫瘤活性，且未表現(xiàn)出明顯的組織特異性。

       而根據(jù)ASCO大會披露：2016年4月~2018年12月，入組晚期乳腺癌患者40例。劑量爬坡階段未獲得MTD；劑量拓展階段，在100mg、125mg和150mg三個劑量組各拓展至10例患者；22例（55%）患者發(fā)生≥3級不良事件，包括中性粒細(xì)胞降低、白細(xì)胞減少、血小板減少和高血壓；未觀察到嚴(yán)重不良事件。單次給藥50-175 mg，藥物濃度在2.5-4小時達(dá)到峰值，隨后在體內(nèi)緩慢消除，血漿藥物消除半衰期為40.3-51.4小時。在連續(xù)給藥第8天血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)時的Cmax和AUC0-∞隨給藥劑量增加而增加。

       05 甲磺酸瑞澤替尼膠囊

       甲磺酸瑞澤替尼，又為BPI-7711，申辦方為上海倍而達(dá)藥業(yè)，為第三代EGFR-TKI，該方向的全球重磅炸 彈品種為奧希替尼。

       2019年10月，在國際肺癌研究協(xié)會舉辦的2019北美肺癌大會上，BPI-7711用于治療EGFR/T790突變非小細(xì)胞肺癌患者的一期臨床結(jié)果公布。該項研究目的是確定BPI-7711在1代/2代EGFR-TKI治療后進(jìn)展晚期或復(fù)發(fā)性EGFR/T790M突變的NSCLC患者中的安全性和有效性，在128例可評估療效的病人中：客觀緩解率（ORR）為63.3%；疾病控制率（DCR）為93.8%；在二期推薦劑量180mg組中（n=52）ORR為73.1%，DCR為96.2%；在51例腦轉(zhuǎn)移患者中，ORR為35.3%，DCR為96.1%；在二期推薦劑量180mg組中（n=52）ORR為44%，DCR為100%，且顯示出優(yōu)異的治療效果。

       06 林普利司片

       林普利司，又為Linperlisib（YY-20394），申辦方為上海瓔黎藥業(yè)有限公司，為抗腫瘤品種，2020年獲得國內(nèi)的突破性治療藥物認(rèn)定，用于治療復(fù)發(fā)和/或難治濾泡性淋巴瘤，是上海首家獲得“突破性療法”藥物認(rèn)定的品種，按照法規(guī)該品種申請上市許可的審批時間將由原來的200日縮短至130日。另，該品種還獲得了FDA頒發(fā)的針對濾泡淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病適應(yīng)癥的兩項孤兒藥資格認(rèn)定。作為瓔黎藥業(yè)研發(fā)的新一代PI3Kδ（磷酯酰肌醇3-激酶亞型δ）高選擇性抑制劑，林普利司已有的臨床數(shù)據(jù)顯示出了其良好的安全性和顯著療效；對復(fù)發(fā)難治的濾泡性淋巴瘤患者的有效率高達(dá)90%，且患者每天只需口服1次，在安全性、有效性和用藥依從性上均優(yōu)于同類已上市藥品。

       2021年3月29日，瓔黎藥業(yè)宣布其自主研發(fā)新藥Linperlisib用于治療復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤II期注冊臨床試驗初步完成，試驗結(jié)果表明，針對意向治療人群，Linperlisib在有效性和安全性方面均取得了統(tǒng)計和臨床意義的提高。如獨立數(shù)據(jù)評估（根據(jù)淋巴瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)IRWG評估）結(jié)果顯示：Linperlisib在89例（可評估病例）復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤的患者中，客觀緩解率達(dá)80%以上，疾病控制率達(dá)95%以上。同時，從統(tǒng)計結(jié)果分析來看，Linperlisib口服給藥安全可控、耐受性好。惡心等常見的胃腸道不良反應(yīng)和同類藥物特別關(guān)注不良反應(yīng)如腹瀉、肝**等發(fā)生率低于同靶點藥物文獻(xiàn)報道。與傳統(tǒng)療法相比，Linperlisib并未發(fā)現(xiàn)嘔吐、脫發(fā)、靜脈炎、心臟**等副反應(yīng)，且極少導(dǎo)致全血細(xì)胞重度減少，服藥過程一般不需要住院監(jiān)測，攜帶方便，大大的提升了患者的生活質(zhì)量。

       參考資料：

       http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

       http://www.bettapharma.com/

       https://www.huamedicine.com/

       http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

       http://cn.betapharma.com/index.php

       http://www.yl-pharma.com/

       https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202101031446690931_1.pdf?1609690147000.pdf