近日，博際生物醫(yī)藥科技的PD-L1×TGF-β雙功能性融合蛋白（BJ-005）獲FDA批準(zhǔn)臨床。2021年，PD-L1×TGF-β這一靶點(diǎn)組合新聞不斷，默克M7824屢屢折戟，先是在NSCLC適應(yīng)癥上挑戰(zhàn)K藥失敗，后在膽管癌適應(yīng)癥上因臨床未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)而終止試驗(yàn)。鑒于M7824臨床進(jìn)展不順利，科學(xué)家開始更深入地關(guān)注TGF-β這一靶點(diǎn)，思考TGF-β+PD-L1能否真正實(shí)現(xiàn)1+1＞2的效果。
放眼國(guó)內(nèi)，多家國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)相繼布局這一靶點(diǎn)，包括恒瑞醫(yī)藥、岸邁生物、普米斯生物等。未來(lái)是否有企業(yè)能在這一靶點(diǎn)組合脫穎而出，值得持續(xù)追蹤。
（一）TGF-β靶點(diǎn)
TGF-β全稱轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TransformingGrowthFactor），在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞凋亡、黏附、分化中扮演著重要的角色。有意思的是，TGF-β在健康細(xì)胞中發(fā)揮腫瘤的抑制作用，可抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和維持基因組穩(wěn)定；但在癌細(xì)胞中，TGF-β會(huì)阻斷未成熟T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，促進(jìn)其向Treg亞群的轉(zhuǎn)化，抑制樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。因此，可以說(shuō)，TGF-β與腫瘤的發(fā)展息息相關(guān)，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中由抑癌因子轉(zhuǎn)變?yōu)榇侔┮蜃印?/p>
但是，目前尚未有靶向TGF-β受體藥物獲批上市。針對(duì)這一靶點(diǎn)，科學(xué)界存在諸多不同的聲音，有觀點(diǎn)認(rèn)為，TGF-β在腫瘤發(fā)展的不同時(shí)期扮演的不同角色可能影響藥物的療效，如促進(jìn)T細(xì)胞向Treg分化；另外，腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，與諸多靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)密切，TGF-β可能淪為輔助性靶點(diǎn)。
（二）M7824
2021年以來(lái)，M7824屢屢刷屏，但刷頻卻是臨床頻頻遭遇滑鐵盧。
M7824（Bintrafuspalfa）是由默克公司研發(fā)的一款全人源化IgG1型雙功能融合蛋白，N端可識(shí)別結(jié)合PD-L1的抗體結(jié)構(gòu)，C端可結(jié)合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白，能夠同時(shí)阻斷PD-L1和TGF-β兩條信號(hào)通路，解除免疫系統(tǒng)的抑制狀態(tài)，提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
2018年ASCO，默克公布了M7824治療晚期r/rNSCLC的Ⅰ期擴(kuò)展隊(duì)列數(shù)據(jù)（Doseescalation），總?cè)巳篛RR達(dá)27.5%，PD-1陽(yáng)性（≥1%）組ORR達(dá)40.7%，PD-L1高表達(dá)（≥80%）組ORR達(dá)71.4%。71.4%的ORR數(shù)據(jù)結(jié)果令人驚喜。
但是，2021年，默克先后宣布終止M7824非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期臨床研究和膽管癌Ⅱ期臨床研究。在非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥上，M7824挑戰(zhàn)K藥失敗情有可原，畢竟K藥KeyNote-024數(shù)據(jù)過(guò)于優(yōu)異，2020ESMO公布的K藥單藥中位OS達(dá)26.3個(gè)月，ORR高達(dá)82%，霸主地位實(shí)在難以撼動(dòng)。也正是憑借這一亮眼數(shù)據(jù)，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為K藥開啟了免疫治療的“去化療模式”。
而在膽管癌適應(yīng)癥上，M7824單藥治療的ORR僅10.1%，甚至不及化療的ORR數(shù)據(jù)。而針對(duì)膽管癌這一適應(yīng)癥，F(xiàn)GFRTKI已然稱霸。2020年4月獲批上市的FGFRTKIPemigatinib二線治療膽管癌ORR達(dá)35.5%；2021年5月28日上市的Infigratinib二線治療膽管癌ORR達(dá)23%，盡管不及Pemigatinib，但依舊獲得了FDA的加速批準(zhǔn)上市。
（三）SHR-1701
SHR-1701是恒瑞醫(yī)藥一款靶向PD-L1/TGF-β的雙抗藥物，可以促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞的活化，同時(shí)還可有效改善腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用，最終有效促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷。
2021年ASCO公布了SHR-1701用于實(shí)體瘤和EGFR突變NSCLCⅠ期臨床數(shù)據(jù)，其中，SHR-1701用于實(shí)體瘤ORR達(dá)17.8%，DCR為40%；SHR-1701二線治療EGFR突變NSCLC（EGFRTKI耐藥）的ORR達(dá)16.7%，DCR為50%，三級(jí)以上的TRAE率為7.4%，包括貧血、低血鉀癥等，沒(méi)有4-5級(jí)TRAE。
SHR-1701臨床進(jìn)展
資料來(lái)源：CDE
（四）PM8001
PM8001是普米斯生物研發(fā)的一款靶向PD-L1和TGF-β雙抗產(chǎn)品。從結(jié)構(gòu)上看，PM8001結(jié)構(gòu)與M7824類似，N端可識(shí)別結(jié)合PD-L1的抗體結(jié)構(gòu)，C端可結(jié)合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白；不含輕鏈結(jié)構(gòu)，不存在輕重鏈錯(cuò)配問(wèn)題；且分子量較小，對(duì)實(shí)體瘤穿透能力較強(qiáng)。
2020年8月14日，PM8001登記1/2a期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)為單臂研究，1期部分計(jì)劃入組37例晚期實(shí)體瘤患者，2a期計(jì)劃入組210例晚期實(shí)體瘤患者。1期部分研究耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征，2a期探索PM8001的初步實(shí)體瘤療效。
（五）岸邁生物
岸邁生物的PD-L1×TGF-β雙抗采用公司專利的FIT-Ig平臺(tái)研發(fā)，目前處于臨床前階段。FIT-Ig將兩個(gè)Fab分別連接在抗體兩個(gè)重鏈的N端，但是將Fab抗體臂的功能區(qū)進(jìn)行互換，即Fab的輕鏈和重鏈互換，形成250kDa的四價(jià)蛋白，構(gòu)建時(shí)是用3個(gè)片段共同轉(zhuǎn)染到一個(gè)細(xì)胞里。盡管FIT-Ig是吳辰冰博士基于雅培DVD-Ig平臺(tái)基礎(chǔ)上構(gòu)建，但青出于藍(lán)而勝于藍(lán)，F(xiàn)IT-Ig平臺(tái)不需要氨基酸突變、肽鏈和非抗體序列，該特性大幅提升了FIT-Ig產(chǎn)品的通用性。
從臨床前數(shù)據(jù)來(lái)看，岸邁生物的PD-L1×TGF-β雙抗對(duì)TGF-βR1中和活性強(qiáng)于M7824，體內(nèi)抗腫瘤能力優(yōu)于M7824。
（六）總結(jié)
在PD-L1×TGF-β的雙抗布局中，盡管M7824的臨床失敗給這一靶點(diǎn)蒙上了一層陰影，但國(guó)內(nèi)針對(duì)這一靶點(diǎn)的研發(fā)熱情依舊十分高昂。究其原因，在于這一靶點(diǎn)研發(fā)同質(zhì)化現(xiàn)象尚不嚴(yán)重，搶灘登陸有望獨(dú)享廣闊市場(chǎng)。簡(jiǎn)而言之，創(chuàng)新藥研發(fā)中存在一個(gè)看似“錯(cuò)誤“的正確，即針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低靶點(diǎn)的開發(fā)盡管臨床失敗風(fēng)險(xiǎn)較低，但商業(yè)化的扎堆很可能令藥物上市后的回報(bào)大打折扣；而選擇”人跡罕至“的靶點(diǎn)研發(fā)，雖然臨床風(fēng)險(xiǎn)較高，但一旦成功上市，商業(yè)化的進(jìn)程將十分順利，增加誕生”重磅炸 彈“的概率。祝愿國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在TGF-β靶點(diǎn)上有所突破，早日享受藥物上市后的巨大空間。
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