美國時間6月7日，是FDA決定是否批準渤健（Biogen）公司阿爾茨海默癥藥物Aducanumab的截止日期，作為FDA史上最難產的決定之一，相信不管FDA做出什么決定，都定然會引起軒然大波。根據(jù)知名外媒Fierce Pharma作出的2021年最受期待的新藥排名，Aducanumab赫然位列榜首位置，分析機構預測，一旦其獲批上市，將會成為全球醫(yī)藥市場的一枚重磅炸 彈，2026年該藥銷售額將會達到49億美元。
作為這個時代最困難的醫(yī)學挑戰(zhàn)之一，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)一直走在最艱難的路上，而Aducanumab的研發(fā)之路也是充滿艱辛和質疑，迎來審判時刻的Aducanumab無疑將人們的目光又聚焦在當前全球阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)形勢上。
01 幾十年僅有幾款藥物獲批，阿爾茨海默病治療始終停滯不前
阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是指發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統(tǒng)退行性病變。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認、視空間能力損害、抽象思維、人格和行為改變等。美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）指出，目前還尚未有一種藥物能夠成功治療阿爾茨海默癥，現(xiàn)在的醫(yī)學方法都集中在幫助患者維持心理功能、管理行為癥狀和減緩疾病癥狀。
相應地，從1993年開始FDA就相繼批準了幾款膽堿酯酶（AChE）抑制劑藥物用于緩解患者的相關癥狀，盡管科學研究迄今為止也并沒有完全證明膽堿酯酶抑制劑對治療阿爾茨海默癥確切的作用機制。2004年，F(xiàn)DA又批準了一款興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑Namenda（美金剛）上市，用于緩解中重度阿爾茨海默癥患者的相應癥狀。自此之后，除了在2014年FDA批準了一款AChE抑制劑和NMDA抑制劑的組合療法Namzaric，已經在接近20年的時間內沒有批準過任何一個阿爾茨海默癥新藥上市。
2019年11月，由綠谷制藥開發(fā)的藥物甘露特鈉膠囊（商品名：九期一）在中國獲批上市，但和Aducanumab一樣，該藥從研發(fā)到上市階段始終充滿爭議，其中在今年1月饒毅教授炮轟九期一事件也將各界的質疑推到了一個新的高潮。在質疑聲中，2020年初綠谷制藥也拋出了一項擬投入30億美元的計劃，稱將支持九期一上市后真實世界研究、國際多中心Ⅲ期臨床研究“綠色記憶”、擴大適應癥研究和機制深入研究等。
02 機制假說層出不窮，各路藥企紛紛發(fā)力
由于目前阿爾茨海默癥的發(fā)病機制還沒有完全研究透徹，所以大多數(shù)新藥的研發(fā)也陸續(xù)宣布“折戟沉沙”。盡管如此，醫(yī)學界對于該病發(fā)病機制的研究卻從未停止，其中最廣為人知的兩個致病假說為“β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說”以及“Tau蛋白假說”，目前大部分阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)也是基于這兩個假說。雖然有一些臨床證據(jù)指明它們與阿爾茨海默癥有著千絲萬縷的聯(lián)系，但目前仍然沒有確定其可以完全揭示阿爾茨海默癥涉及多個系統(tǒng)功能障礙的復雜致病機理。
據(jù)不完全統(tǒng)計， 阿爾茨海默癥新藥研發(fā)失敗率高達99.6%，進入21世紀以來，已有超過320項臨床試驗宣告失敗，這成為無數(shù)藥企的“滑鐵盧”。縱然許多藥企前赴后繼奔向阿爾茨海默病領域，但最后大部分均以失敗告終，其中不乏輝瑞、禮來、羅氏、強生這樣的行業(yè)頂級巨頭。
2018年1月，輝瑞宣布將停止阿爾茨海默病和帕金森治療藥物的發(fā)現(xiàn)和研究，迄今為止，沒有消息顯示輝瑞再繼續(xù)在阿爾茨海默病領域布局；
2018年6月，禮來和阿斯利康共同宣布終止BACE抑制劑Lanabecestat的Ⅲ期臨床研究，此前禮來Solanezumab治療AD的一項III期試驗也宣布失敗，試驗結果顯示Solanezumab并不能顯著延緩AD患者的認知能力下降；
2019年，羅氏宣布Crenezumab治療AD的兩項III期試驗失敗，原因是Crenezumab可能無法到達改善患者的臨床癡呆綜合匯總評定量表評分（CDR-SB評分）的主要終點；
2021年1月，Biohaven制藥公司宣布，其開發(fā)的EAAT2抑制劑Troriluzole在治療輕中度阿爾茨海默癥II/III期臨床研究中再度失敗。
盡管一次又一次失敗，但是面對巨大的藥物市場空白以及未來巨大的利潤空間，仍舊有一個又一個“冒險玩家”前赴后繼地加入這個賽道。
由于眾多藥物在淀粉樣蛋白級聯(lián)假說上慘痛失敗，業(yè)界將目光逐漸轉向Tau蛋白和更多作用機制。在去年6月發(fā)表的《Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020》 一文中也對近些年阿爾茨海默癥藥物作用機制做出了詳細的盤點。其中在臨床Ⅰ期藥物中，炎癥/感染/免疫機制藥物最多，靶向淀粉樣蛋白藥物進一步減少，而在臨床Ⅱ期藥物作用機制豐富，突觸可塑性和神經保護藥物最多，在令人最關心的臨床Ⅲ期藥物中，阿爾茨海默癥疾病緩解藥物中靶向淀粉樣蛋白仍是最多，但與此同時也涌現(xiàn)出了突觸可塑性/神經保護作用和代謝/生物能等藥物。未來，相信會有越來越多的臨床試驗數(shù)據(jù)公諸于眾。
統(tǒng)計顯示，全球目前至少有5000萬阿爾茨海默病患者，到2050年預計將達到1.5億左右。其中，我國阿爾茨海默病患者人數(shù)最多，約1000萬人。隨著人口老齡化加速，預計到2050年我國患者將達4000萬人。同樣，面臨著如此迫切的患者需求以及市場空缺，除了綠谷制藥開發(fā)的九期一獲批上市之外，目前國內包括恒瑞、東陽光、海正等企業(yè)都加入了這一賽道之中，此外還有以養(yǎng)血清腦丸、五加益智顆粒為代表的中藥在近兩年也開展了治療阿爾茲海默癥的相應臨床研究，頗為引人關注。
03 阿爾茨海默癥藥物上市后依舊阻力重重
據(jù)報道，九期一在上市后單盒藥物定價為895元，單月的用藥成本為3580元（按28天計算），年用藥成本約為4萬元，其目前也并未被納入到醫(yī)保范圍內。在人口老齡化嚴重的中國，這筆費用對很多患者來說是一筆不小的負擔。
而同樣的，Aducanumab在定價上也受到了一定的爭議和阻力，雖然還沒有公布具體價格，但美國臨床和經濟評論研究所（ICER）已經認為由于Aducanumab帶給患者益處的證據(jù) “不足”，該藥的定價只能在每年約2500-8300美元之間，才能被認為具有成本效益，該價格遠低于行業(yè)觀察者估計的5萬美元大關，對Biogen公司來說，這個價格顯然難以接受。
在學術界，Aducanumab和九期一同樣也遭受了極大的質疑，在藥物審評期間FDA內部對這款藥物反對的聲音就不絕于耳，其中外周和中樞神經系統(tǒng)藥物咨詢委員會及其成員多次在會議及文獻中對Aducanumab進行了強烈抨擊。據(jù)了解，此前阿爾茨海默癥研究專家Goodman在接受媒體采訪時就表示：“Aducanumab目前展示出來的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)缺乏一定的說服力，除非是病人或者其家屬要求我用Aducanumab治療，否則就算其獲批上市我也不會主動選擇用藥。”
對于患者而言，除了可能高昂的藥物自身費用以外，在使用Aducanumab治療過程中使用的PET掃描以及腦脊液淀粉樣蛋白檢測目前也都沒有被美國醫(yī)保覆蓋，此外Aducanumab治療期間需要對患者進行定期的追蹤以及監(jiān)測，對當前的醫(yī)療系統(tǒng)也是個不小的挑戰(zhàn)。
作為眾多處于開發(fā)過程中的阿爾茨海默癥治療藥物之一，Aducanumab無疑是幸運的，它走到了最后臨門一腳的階段，其也為今后阿爾茨海默癥藥物的開發(fā)帶來了深深的思考。如何處理業(yè)界的質疑、高昂的藥物價格問題以及同現(xiàn)有的醫(yī)療系統(tǒng)做好適配，這都是阿爾茨海默癥藥物上市后亟需解決的問題。阿爾茨海默癥藥物上市不易，不要因為上市后的各種問題讓前面幾十年付出的所有努力付諸東流。
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