CD73又稱胞外-5′-核苷酸酶(Ecto-5′-Nucleotidase)，是一種細(xì)胞表面酶，廣泛表達(dá)于人體內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，如Treg等細(xì)胞表面。CD73在腫瘤微環(huán)境中過(guò)表達(dá)，CD39-CD73通路有助于將具有免疫激活作用的ATP轉(zhuǎn)化為腺苷，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。
腫瘤微環(huán)境中，CD73表達(dá)的上調(diào)引起腺苷的增加，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和疾病進(jìn)展：導(dǎo)致T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞**被抑制，細(xì)胞因子的產(chǎn)生和增殖被抑制從而抑制抗原呈遞細(xì)胞(APC)；促進(jìn)Treg細(xì)胞的增殖和抑制免疫活性；刺激MDSC和巨噬細(xì)胞M2極化。
CD73機(jī)制示意圖（圖片來(lái)源：bms）
臨床前研究顯示，腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的CD73是腫瘤發(fā)生免疫逃逸的原因之一，抑制CD73可能刺激T細(xì)胞的活性，并增強(qiáng)腺苷調(diào)控的T細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞水平的抗腫瘤免疫監(jiān)測(cè)。研究證明CD73抗體對(duì)于實(shí)體瘤具有積極的有效性和安全性。因此越來(lái)越多的藥企致力于CD73靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)，國(guó)內(nèi)藥企也不例外。一起來(lái)看下目前走在前面的三家國(guó)內(nèi)藥企。
復(fù)宏漢霖
6月1日，復(fù)宏漢霖宣布其自主開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新單抗HLX23（重組抗CD73全人源單克隆抗體注射液）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，有望用于晚期實(shí)體瘤的治療。另外已有早期臨床數(shù)據(jù)顯示其單藥或聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑如抗PD-1/L1單抗等具有良好的安全性，且在結(jié)直腸癌、胰 腺癌等實(shí)體瘤中抗腫瘤效果顯著。
HLX23可與癌細(xì)胞表面的CD73特異性結(jié)合，抑制CD73核苷酸酶功能和促進(jìn)CD73內(nèi)吞，抑制腫瘤生長(zhǎng)。臨床前藥理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性研究表明，HLX23在動(dòng)物體內(nèi)的耐受性和安全性良好。
天境生物
5月20日，天境生物宣布，將在2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)期間公布其CD73抗體uliledlimab（TJD5）的一項(xiàng)美國(guó)1期臨床研究數(shù)據(jù)。值得一提的是，該臨床研究成果還成功入選了本年度ASCO大會(huì)“T o p 12”研究摘要。
Uliledlimab是天境生物自主研發(fā)的一款高度差異化的CD73人源化單克隆抗體。該候選藥物能夠以非底物競(jìng)爭(zhēng)的方式有效的與CD73結(jié)合，從而起到降低腺苷水平和提升抗腫瘤免疫細(xì)胞活性的作用。
根據(jù)天境生物將在ASCO大會(huì)上公布的一項(xiàng)美國(guó)1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，uliledlimab與PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合治療晚期癌癥患者，表現(xiàn)出了良好的安全性，無(wú)劑量限制性**（DLT）事件發(fā)生，治療相關(guān)的不良事件均為輕度的1或2級(jí)。在中/高劑量水平（≥10mg/kg ），uliledlimab的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征呈線性，外周血可溶性或細(xì)胞表面的CD73均達(dá)到了完全受體占位。
在13例接受了≥10mg/kg uliledlimab劑量的可評(píng)估患者中，3例患者在接受治療后達(dá)到完全或部分緩解（客觀緩解率為23%），其中1例為接受納武利尤單抗治療失敗的患者，另外1例完全緩解患者已接受uliledlimab與阿替利珠單抗聯(lián)合治療17個(gè)月。同時(shí)，試驗(yàn)中還觀察到了3例疾病穩(wěn)定的患者（疾病控制率為46%），涉及的腫瘤類型包括卵巢透明細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等等，包括且不限于PD-L1抑制劑初治和難治性癌癥患者。
德琪醫(yī)藥
5月18日，德琪醫(yī)藥宣布與Calithera Biosciences (簡(jiǎn)稱 “Calithera” )，一家專注于開(kāi)發(fā)治療腫瘤等危及生命疾病的新型小分子藥物的臨床階段生物技術(shù)公司，就一款CD73小分子抑制劑CB-708(ATG-037)在全球范圍的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。
CB-708是一款高效、高選擇性的口服CD73小分子抑制劑，有望在治療多種腫瘤的單藥或聯(lián)合療法中釋放巨大潛力。根據(jù)2019美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)和2019腫瘤免疫療法協(xié)會(huì)（SITC）年會(huì)上公布的臨床前數(shù)據(jù)，CB-708單藥在小鼠同系腫瘤模型中具有免疫介導(dǎo)活性。臨床前研究顯示，CB-708耐受性良好，同時(shí)與抗PD-L1免疫療法或化療藥物（如奧沙利鉑和阿霉素）聯(lián)用時(shí)顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤活性。CB-708已經(jīng)完成藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）的毒理學(xué)研究，并即將進(jìn)入臨床研究階段。
CD73作為一個(gè)新興的腫瘤免疫靶點(diǎn)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移、不良預(yù)后密切相關(guān)。臨床前研究也充分證明CD73可以促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸，靶向CD73的藥物（尤其是抗體藥）可以遏制腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移，并能與PD-(L)1單抗和/或A2AR抑制劑聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，早期驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
從腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)和獲得性耐藥的機(jī)理而言，CD73還有潛力與更多的治療策略聯(lián)用，如放化療、CTLA-4單抗，過(guò)繼細(xì)胞治療等，當(dāng)然這些都需要臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。
全球范圍內(nèi)，正在開(kāi)發(fā)的CD73靶向療法主要包括CD73單抗、CD73雙抗、以及CD73小分子抑制劑等幾類。CD73成了市場(chǎng)上炙手可熱的新型靶點(diǎn)之一。
參考：
1. Jiang T, Xu X, Qiao M, et al. Comprehensive evaluation of NT5E/CD73 expression and its prognostic significance in distinct types of cancers[J]. BMC cancer, 2018, 18(1): 1-10.
2. Retrieved May 20, 2021, from https://www.i-mabbiopharma.com/cn/article-639.aspx.
3. Roh, Meejeon, Wainwright,Derek A et al. (2020). Targeting CD73 to augment cancer immunotherapy.Current Opinion in Pharmacology. doi:10.1016/j.coph.2020.07.001.
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