題記

       從“質(zhì)量是檢測(cè)出來(lái)的”、到“質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的”、再到“質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來(lái)的”，業(yè)內(nèi)對(duì)藥品質(zhì)量的認(rèn)識(shí)，在不停的與時(shí)俱進(jìn)著；這一過(guò)程，有快樂(lè)也有痛苦，快樂(lè)的是我們對(duì)藥品的理解越來(lái)越深、對(duì)質(zhì)量的控制越來(lái)越強(qiáng)，痛苦的是“思路的轉(zhuǎn)變”、以及一些表面看起來(lái)增加的工作量；但不可否認(rèn)的是，QbD理念對(duì)藥物研發(fā)積極的作用，以及對(duì)藥物研發(fā)人員科研思路更為全面的輔助作用。

       QbD的來(lái)歷

       質(zhì)量源于設(shè)計(jì)~QbD，相關(guān)理念最早源于20世紀(jì)70年代Toyota為提高汽車質(zhì)量而提出的創(chuàng)造性的概念，并經(jīng)過(guò)在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成。1985年，著名質(zhì)量管理學(xué)家Julan博士在總結(jié)其質(zhì)量管控經(jīng)驗(yàn)和方法的基礎(chǔ)上，提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(quality bydesign，QbD)，該理論同Deming的質(zhì)量十四點(diǎn)原則和PDCA循環(huán)、Feigenbaum的全面質(zhì)量管理、今井正明的持續(xù)改善等方法和理念共同奠定了現(xiàn)代質(zhì)量管理的基礎(chǔ)。

       對(duì)于藥品行業(yè)，當(dāng)人們已經(jīng)普遍接受藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的，不是檢測(cè)出來(lái)的質(zhì)量理念之后，美國(guó)制藥業(yè)開(kāi)始深入探討QbD。進(jìn)入21世紀(jì)，美國(guó)FDA開(kāi)始在藥品管理中引入QbD理念，QbD也逐漸在藥品監(jiān)控系統(tǒng)中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。所謂QbD，廣義定義為：在可靠的科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)之上，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法。

       根據(jù)QbD的概念，藥品從研發(fā)開(kāi)始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。在處方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入地研究，積累翔實(shí)的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎(chǔ)上，確定最 佳的產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝。

       而從技術(shù)的角度，QbD應(yīng)用的主要內(nèi)容包括：設(shè)計(jì)符合患者需求的藥品；設(shè)計(jì)始終符合關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝；通過(guò)質(zhì)量體系整合開(kāi)發(fā)過(guò)程中獲取的產(chǎn)品及工藝知識(shí)；理解處方成分及工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；識(shí)別和控制關(guān)鍵工藝變量；持續(xù)監(jiān)控及更新工藝以保證質(zhì)量的一致性。

       FDA與QbD的淵源

       美國(guó)FDA提出QbD，絕非心血來(lái)潮搞事情，可以說(shuō)，是在血淚中總結(jié)而出......

       20世紀(jì)40年代初，為了應(yīng)對(duì)大量的藥物致死事件，GMPs標(biāo)準(zhǔn)建立，而GMP控制質(zhì)量的主要方式是質(zhì)量源于檢測(cè)，即QbT；20世紀(jì)60年代初，為應(yīng)對(duì)藥物“反應(yīng)停”導(dǎo)致1萬(wàn)多名嬰兒畸形的事件，頒布了《Kefauver-Harris藥品修正案》，從而保證藥物的安全性和有效性；2002年，F(xiàn)DA發(fā)布了cGMP；2004年，F(xiàn)DA再次對(duì)cGMP進(jìn)行了升級(jí)，發(fā)表了《Pharmaceutical CGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach》，報(bào)告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議ICH納入質(zhì)量體系中(part3詳談)。

       FDA對(duì)QbD的推廣，主要包括FDA的新藥質(zhì)量評(píng)審辦公室根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝?yán)斫獾膽?yīng)用建立了基于風(fēng)險(xiǎn)的藥物質(zhì)量評(píng)審體系(PQAS)和通過(guò)允許制藥企業(yè)遞交包含QbD原則應(yīng)用、產(chǎn)品知識(shí)和工藝?yán)斫獾男滤幧暾?qǐng)來(lái)運(yùn)行QbD實(shí)施計(jì)劃；CDER的仿制藥辦公室OGD實(shí)施問(wèn)卷式評(píng)審QbD的仿制藥評(píng)審模式；CDER的合規(guī)辦公室OC通過(guò)優(yōu)化預(yù)批準(zhǔn)的檢查環(huán)節(jié)來(lái)評(píng)價(jià)商業(yè)環(huán)節(jié)的可行性及確認(rèn)流程控制是否符合ICH Q10質(zhì)量體系生命周期的要求來(lái)進(jìn)一步推動(dòng)QbD的執(zhí)行，以及進(jìn)行QbD在生物許可申請(qǐng)中的應(yīng)用。

       雖然通過(guò)QbD可以更好的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行設(shè)計(jì)預(yù)測(cè)，但中試和商業(yè)生產(chǎn)實(shí)踐驗(yàn)證工序和原材料的實(shí)際表現(xiàn)也是很重要的。FDA在2011年1月發(fā)布了工序驗(yàn)證指南強(qiáng)調(diào)了制藥公司需要持續(xù)地積累制藥相關(guān)知識(shí)的數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)藥品的全生命周期的持續(xù)調(diào)整來(lái)確保制造中產(chǎn)生的問(wèn)題能夠從根源上被改進(jìn)。

       ICH~QbD~Q8&Q9&Q10&Q11

       上面說(shuō)到，在FDA提出QbD后，ICH迅速將其納入到自己的質(zhì)量體系當(dāng)中。ICH對(duì)QbD的定義為，“以可靠的科學(xué)知識(shí)作為基石，對(duì)藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行科學(xué)合理的評(píng)估和控制，并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的深刻理解，最終達(dá)到理想的質(zhì)量目標(biāo)，這是一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法”。

       2005年，ICH發(fā)布相關(guān)指南~關(guān)于藥物開(kāi)發(fā)的Q8和關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的Q9。在Q8里結(jié)合試驗(yàn)設(shè)計(jì)(Designof Experiments，DoE)介紹了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD和設(shè)計(jì)空間(Design Space，DS)的概念；Q9介紹了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制的原則和在藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)中的應(yīng)用實(shí)例。2008年，ICH發(fā)布了關(guān)于制藥質(zhì)量體系的Q10，系統(tǒng)地介紹了產(chǎn)品生命周期質(zhì)量目標(biāo)的設(shè)定和達(dá)成。

       ICH Q8

       包括兩大部分：藥物研發(fā)(第1部分)及其補(bǔ)充內(nèi)容(第2部分)，詳細(xì)介紹了在藥品及其生產(chǎn)工藝的研發(fā)過(guò)程中如何應(yīng)用科學(xué)策略和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略獲取對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的全面理解，從而為設(shè)計(jì)空間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制策略的制訂提供科學(xué)依據(jù)，并為藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。其核心內(nèi)容即為QbD。其中，ICH Q8第1部分對(duì)于可能影響藥品質(zhì)量的各因素在研發(fā)過(guò)程中需要考察的內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)指導(dǎo)，見(jiàn)下表。

       ICH Q9

       ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是QbD系統(tǒng)的核心策略之一，有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理采用主動(dòng)策略識(shí)別藥物研發(fā)和生產(chǎn)階段的潛在質(zhì)量問(wèn)題并加以控制，能夠更高程度地保障藥品的高質(zhì)量，而且還有助于管理當(dāng)局和申報(bào)企業(yè)均能更加科學(xué)、有效地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)決策。ICH Q9重點(diǎn)介紹了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則和常用分析工具。其中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的兩個(gè)重要原則為：一、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該基于科學(xué)并用于最終保護(hù)患者利益；二、風(fēng)險(xiǎn)管理的投入應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)應(yīng)，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高，管理投入應(yīng)越大。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理常規(guī)步驟，見(jiàn)下表。

       ICH Q10

       藥品質(zhì)量系統(tǒng) (pharmaceutical quality system) ICH Q10詳細(xì)闡述了如何采用QbD的理念、應(yīng)用科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理這兩大核心工具建立有效的藥品質(zhì)量系統(tǒng)。其中，科學(xué)管理依據(jù)已知的科學(xué)知識(shí)和在該藥品生命周期內(nèi)(藥物研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn))獲得的對(duì)產(chǎn)品及其工藝的全面理解。

       藥品質(zhì)量系統(tǒng)的目標(biāo)：獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)以及促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。藥品質(zhì)量系統(tǒng)的要素包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、校正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。在產(chǎn)品周期的各階段(藥物研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn))均需要貫徹實(shí)施這4大要素，見(jiàn)下表。

       ICH Q11

       ICHQ11重點(diǎn)關(guān)注了原料藥的開(kāi)發(fā)和制造，制藥公司在開(kāi)發(fā)原料藥過(guò)程中可以按照“傳統(tǒng)”或“強(qiáng)化”的方法或聯(lián)合兩種方法進(jìn)行。在傳統(tǒng)的方法中，對(duì)工藝參數(shù)設(shè)定數(shù)據(jù)或者范圍，原料藥的控制策略通常是基于過(guò)程的重復(fù)性和測(cè)試，可以滿足既定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。而強(qiáng)化方法更加廣泛地使用風(fēng)險(xiǎn)管理以及科學(xué)知識(shí)來(lái)識(shí)別和理解影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的工藝參數(shù)和單元操作，并在原料藥整個(gè)生命周期中應(yīng)用恰當(dāng)?shù)目刂撇呗?，其中也包括建立設(shè)計(jì)空間(詳情見(jiàn)下表)。根據(jù) ICH Q11，制造工藝的開(kāi)發(fā)至少應(yīng)包括：識(shí)別與原料藥相關(guān)的潛在CQA；使影響藥品質(zhì)量的這些特點(diǎn)可以研究和控制；定義一個(gè)適當(dāng)?shù)闹圃爝^(guò)程；定義控制策略，以確保工藝過(guò)程和原料藥質(zhì)量。

       小結(jié)

       由于篇幅原因，剩余內(nèi)容如“全球?qū)bD的研究狀態(tài)”、“FDA對(duì)QbD的CMC試點(diǎn)計(jì)劃”、“企業(yè)對(duì)QbD的反應(yīng)”、“一致性評(píng)價(jià)”等內(nèi)容，將在《下篇》中繼續(xù)介紹。

       參考：

       ICH官網(wǎng)信息

       CNKI信息