在上一篇淺談：QbD在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用(上篇)中，簡(jiǎn)單對(duì)“QbD的來(lái)歷”、“美國(guó)FDA與QbD的淵源”、“ICH對(duì)QbD的深化”，進(jìn)行了簡(jiǎn)要的介紹......那么，這些年來(lái)，QbD的研究狀態(tài)如何？FDA為推廣QbD采取了哪些行動(dòng)？藥企對(duì)QbD持怎樣的態(tài)度？等等...故在《上篇》的基礎(chǔ)上，本篇將繼續(xù)對(duì)QbD在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)行概述，希望通過(guò)《上下篇》的綜合，能給您一個(gè)QbD理念的初識(shí)。

       全球?qū)bd的研究狀態(tài)

       截至發(fā)稿，筆者通過(guò)查詢“sciencedirect”網(wǎng)站，關(guān)鍵詞輸入“FDA QbD”發(fā)現(xiàn)，2008年之前(包含2008)，文獻(xiàn)量極少，自2009年之后，文獻(xiàn)量開(kāi)始增多，其中，2011年之后明顯增多；而文獻(xiàn)類型方面，綜述、研究、書籍章節(jié)相對(duì)較多；關(guān)鍵詞輸入“ICH QbD”，趨勢(shì)同上(詳情見(jiàn)下圖)；而關(guān)鍵詞輸入“quality by design”進(jìn)行搜索，文獻(xiàn)量則相對(duì)較為巨大，2000年之前便有數(shù)十萬(wàn)條相關(guān)文獻(xiàn)，這則說(shuō)明兩個(gè)問(wèn)題，一個(gè)是QbD在全球各行各業(yè)的研究使用，都是很多的，另一個(gè)則說(shuō)明，藥品行業(yè)在引入QbD理論方面，還是有些遲滯了。

       FDA關(guān)于QbD的CMC試點(diǎn)計(jì)劃

       首先，F(xiàn)DA認(rèn)為，雖然QbD原理提出時(shí)間不長(zhǎng)，但實(shí)際藥品研發(fā)企業(yè)在藥品質(zhì)量控制過(guò)程中，已進(jìn)行了很多QbD的實(shí)踐，只是未曾上升到理論的高度。2005年7月，F(xiàn)DA組織了一項(xiàng)CMC試點(diǎn)計(jì)劃(ChemicalManufacture and Control Pilot Program)，招募了9個(gè)企業(yè)的11個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行QbD注冊(cè)申報(bào)試點(diǎn)，希望提供一定的機(jī)會(huì)使得基于QbD原理形成的質(zhì)量控制信息可在注冊(cè)申報(bào)時(shí)提交，同時(shí)也增加FDA對(duì)該體系的實(shí)踐認(rèn)識(shí)。

       在這一過(guò)程中，“宇宙大藥廠”輝瑞表現(xiàn)突出，其在伐尼克蘭制劑(varenicline tablets)和馬拉韋羅制劑(maraviroc tablets)的新藥申請(qǐng)中參與了FDA的CMC試點(diǎn)計(jì)劃，且對(duì)伐尼克蘭的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行變更，從而實(shí)現(xiàn)了上市后監(jiān)管的靈活性，這一計(jì)劃在當(dāng)時(shí)預(yù)期為輝瑞節(jié)省2億美元，而伐尼克蘭制劑和馬拉韋羅制劑新藥申請(qǐng)文件中所描述的新的QbD范例，不僅增加了科學(xué)細(xì)節(jié)和對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的理解，也推進(jìn)了美國(guó)、歐洲和日木的監(jiān)管審評(píng)和批準(zhǔn)。

       通過(guò)多年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，大部分企業(yè)都認(rèn)為QbD的實(shí)施，使得藥品生命周期的流程更加規(guī)范化，可以快速有效地降低藥品生命周期的綜合成本，加快藥品的上市進(jìn)程。且要進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)的是，QbD的理想狀態(tài)是一個(gè)三贏結(jié)果：即對(duì)生產(chǎn)者來(lái)說(shuō)，可以減少監(jiān)管壓力和降低生產(chǎn)成本；對(duì)監(jiān)管者來(lái)說(shuō)，可以在不犧牲質(zhì)量的前提下減小監(jiān)管壓力；對(duì)病人來(lái)說(shuō)，可以獲得有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證。

       藥企對(duì)QbD的反應(yīng)態(tài)度

       首先，客觀存在的問(wèn)題是“通常一個(gè)新藥的專利保護(hù)期有10多年，在這期間，盡管科學(xué)技術(shù)有很大突破，但制藥企業(yè)幾乎都不愿意改進(jìn)工藝和管理規(guī)程，因?yàn)檫@些方面的修改必須向FDA 提出申請(qǐng)，既耽誤時(shí)間，又有風(fēng)險(xiǎn)”；但也有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，“這對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)是好事，可以節(jié)省20％～50％的成本，但前提是企業(yè)要投資作充分的QbD研究”。

       在這一過(guò)程中，原研藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新者們對(duì)ICH Q8、Q9和Q10法規(guī)的優(yōu)點(diǎn)不斷地進(jìn)行爭(zhēng)論；而相反的是，眾多仿制藥公司卻很少討論ICH Q8和Q9的優(yōu)點(diǎn)，而是默默地領(lǐng)會(huì)QbD的原則并將其應(yīng)用到現(xiàn)有的商業(yè)模式中去；如梯瓦、邁蘭等主要的仿制藥制造商通過(guò)深刻領(lǐng)會(huì)QbD、PAT等來(lái)爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)第一個(gè)申報(bào)仿制藥的ANDA來(lái)獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

       雖然，美國(guó)默克藥廠的Januvia成為了第一個(gè)應(yīng)用QbD理念通過(guò)審評(píng)的藥物(2006)。但這里還是要介紹下輝瑞...自QbD推廣之后，輝瑞公司便將QbD概念性方法在其RFT(RightFirst Time)過(guò)程中得到體現(xiàn)。RFT于2005年在輝瑞全公司范圍內(nèi)開(kāi)始推廣，通過(guò)RFT和QbD相輔相成的應(yīng)用對(duì)其所有項(xiàng)目做出評(píng)價(jià)。RFT的意思是第一次就做對(duì)，主要目的是在“發(fā)展對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的理解以便不斷改進(jìn)”。生產(chǎn)過(guò)程理解和產(chǎn)品知識(shí)的提高可以使產(chǎn)品得到不斷改進(jìn)，并提供機(jī)會(huì)來(lái)利用增強(qiáng)的知識(shí)在監(jiān)管申請(qǐng)中獲益。

       輝瑞在多個(gè)公開(kāi)討論會(huì)上展示了QbD申報(bào)和其他產(chǎn)品的實(shí)例，分享了在ICH地區(qū)的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，并與新興市場(chǎng)國(guó)家(包括中國(guó)在內(nèi))的監(jiān)管機(jī)構(gòu)展開(kāi)討論。輝瑞對(duì)一些QbD監(jiān)管說(shuō)明范例的形成作出了顯著貢獻(xiàn)，包括歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)(EFPIA) MOCK P2例證文件(Examplain)和MockS. 2文件、日本Mock J-QOS(質(zhì)量綜述)。在歐洲、日本、澳大利亞和新西蘭，伐尼克蘭片劑和馬拉韋羅片劑的QbD注冊(cè)文件因所提供的信息證明了對(duì)生產(chǎn)過(guò)程理解的增強(qiáng)而獲得監(jiān)管部門的認(rèn)可。在加拿大，輝瑞基于科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)空間提供了合理和令人信服的解釋，因此通過(guò)與監(jiān)管部門的談判減少了監(jiān)管限制。在快速領(lǐng)會(huì)、應(yīng)用QbD之后，輝瑞也迎來(lái)了各方面的收獲。

       QbD對(duì)于一致性評(píng)價(jià)的好處

       近兩年，國(guó)內(nèi)藥品行業(yè)最熱的關(guān)鍵詞非“一致性”莫屬，而對(duì)于一致性評(píng)價(jià)，QbD如應(yīng)用得當(dāng)，是有非常多的好處的。且不得不說(shuō)，前些年國(guó)內(nèi)仿制藥藥品質(zhì)量良莠不齊，很大一部分的原因是企業(yè)不愿意對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行深入的研究，只要獲得合格的參數(shù)即可(而這個(gè)數(shù)據(jù)的來(lái)源就多種多樣了...)，而粗糙的研發(fā)過(guò)程也終釀苦果...

       QbD在一致性評(píng)價(jià)中的運(yùn)用主要分為以下步驟：1）根據(jù)參比制劑確定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況和質(zhì)量參數(shù)；2）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)；3）研發(fā)生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)空間；4）實(shí)行全面質(zhì)量控制，持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品。其好處主要有以下幾點(diǎn)：

       ☆ 利于研發(fā)

       缺乏正確的流程是制約仿制藥一致性評(píng)價(jià)的重要因素之一。在一定時(shí)期內(nèi)，仿制藥研發(fā)是基于簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)來(lái)確定初步的處方和工藝，缺乏規(guī)范的研發(fā)流程。通過(guò)研究分析參比制劑和原料特性，考察其關(guān)鍵的質(zhì)量屬性與原輔料和工藝參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，確定正常的操作空間，在研發(fā)階段就設(shè)計(jì)好穩(wěn)定、高效的工藝流程，有利于提高仿制藥BE的通過(guò)率。

       ☆ 利于生產(chǎn)

       在規(guī)范的操作空間生產(chǎn)，嚴(yán)格控制原輔料和中間體的關(guān)鍵屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，從源頭上控制最終產(chǎn)品的質(zhì)量；關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量屬性的形成過(guò)程，而非僅僅是實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果，以確保產(chǎn)品質(zhì)量的可持續(xù)性。

       ☆ 利于監(jiān)管

       目前，我國(guó)藥品檢驗(yàn)的主要目的還不是反映藥品的品質(zhì)，而是說(shuō)明藥品符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)?；赒bD理念，藥監(jiān)部門可以有的放矢，重點(diǎn)監(jiān)管原輔料和中間體的關(guān)鍵屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)，從而提高監(jiān)管效率。

       ☆ 利于審評(píng)

       詳細(xì)、系統(tǒng)地研究原研藥和仿制藥CQAs與原輔料、工藝參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，確定正常的操作空間，有利于提升仿制藥的質(zhì)量和申報(bào)資料的規(guī)范性，提高通過(guò)審評(píng)的可能性。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念在一致性評(píng)價(jià)中的運(yùn)用由于歷史與國(guó)情等各方面的原因，我國(guó)一些仿制藥獲批上市時(shí)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)成功率高于國(guó)際水平。隨著國(guó)家藥品監(jiān)督管理局所要求的臨床試驗(yàn)規(guī)范化和監(jiān)管力度的大幅提升，如何通過(guò)前期深入完整的藥學(xué)研究來(lái)提高后期臨床試驗(yàn)的成功率，是企業(yè)面臨的重要問(wèn)題。

       質(zhì)量設(shè)計(jì)思維

       這里要先說(shuō)一下，筆者更傾向于將QbD理解為內(nèi)功心法，而這種心法其實(shí)就是要建立更為完善的質(zhì)量設(shè)計(jì)思維。“設(shè)”即假設(shè)與想象，“計(jì)”即計(jì)劃、策略與方法，設(shè)計(jì)就是通過(guò)計(jì)劃、策略和方法將設(shè)想在現(xiàn)實(shí)中實(shí)現(xiàn)的過(guò)程。

       在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中，設(shè)計(jì)的核心是推理的過(guò)程，即從產(chǎn)品的價(jià)值出發(fā)，對(duì)需求、功能和屬性，直至產(chǎn)品的最終形態(tài)和使用條件進(jìn)行反繹推理的過(guò)程。設(shè)計(jì)從觀念、思維方法、知識(shí)和評(píng)價(jià)體系等各方面來(lái)整合科學(xué)，弄清事物的本質(zhì)，因此設(shè)計(jì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量起著決定性作用。QbD強(qiáng)調(diào)“以終為始”，是對(duì)設(shè)計(jì)思維的貫徹。以終為始即以臨床患者為目的、為根本，先分析理解患者的需求，再把問(wèn)題分解為對(duì)藥品的功能要求(即QTPP)，將藥品治療功能賦予恰當(dāng)?shù)睦砘?、生物學(xué)特征，再找到合理的藥物開(kāi)發(fā)和制造方案，最后組合各級(jí)控制策略形成全局的解決方案，實(shí)現(xiàn)特定的藥品功能并滿足預(yù)期的需求。此心法也！

       小小感觸

       好啦，先總結(jié)到這，簡(jiǎn)要說(shuō)下感受吧！前不久看到一句話，“好的SOP是最好的師傅”...的確，好的SOP可以讓一個(gè)科研工作者更快更為規(guī)范的進(jìn)入到自己的工作角色當(dāng)中。但正所謂，“師傅領(lǐng)進(jìn)門，修行看個(gè)人”，倘若想更為深入的研究與學(xué)習(xí)，還是需要后天不斷的努力與拼搏，而此時(shí)，如何努力？如何拼搏？方向在哪里？就非常重要了。QbD思維雖不是萬(wàn) 能的，但對(duì)于在一定時(shí)間段內(nèi)修行的研發(fā)工作者，還是很有必要在項(xiàng)目中慢慢打磨領(lǐng)悟的。有時(shí)候，當(dāng)你不知道“你是誰(shuí)？你在哪？你在干什么？”的時(shí)候，再來(lái)翻看心中暗藏的這些心法，是真真可以快速將你帶回到研發(fā)環(huán)節(jié)中的，對(duì)于防止糾結(jié)在一個(gè)點(diǎn)而“浪費(fèi)”過(guò)多時(shí)間，是十分有用的！

       參考：

       ICH官網(wǎng)信息

       CNKI信息