2021年3月29日，先聲藥業(yè)集團(tuán)有限公司（以下簡(jiǎn)稱"先聲藥業(yè)"）宣布，其附屬公司與澳大利亞腫瘤藥物開發(fā)公司Kazia Therapeutics簽署獨(dú)家許可協(xié)議，引進(jìn)Paxalisib在大中華地區(qū)（中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）所有適應(yīng)證的開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)益。Kazia Therapeutics將獲得先聲藥業(yè)支付的首付款、里程碑付款及在中國(guó)的銷售分成。
paxalisib是一種能穿過血腦屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制劑，目前正在開展全球Ⅱ/Ⅲ期的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma, GBM）平臺(tái)臨床試驗(yàn)。
在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，患者接受手術(shù)切除和替莫唑胺初始放化療后，以paxalisib作為輔助治療，結(jié)果顯示中位總生存期（OS）較標(biāo)準(zhǔn)療法替莫唑胺實(shí)現(xiàn)了臨床意義上的顯著延長(zhǎng)（17.7 vs 12.7個(gè)月），中位無進(jìn)展生存期（PFS）較替莫唑胺實(shí)現(xiàn)了臨床意義上的顯著延長(zhǎng)（8.5 vs 5.3個(gè)月)，接受治療時(shí)間最長(zhǎng)的患者在確診后19個(gè)月仍保持疾病無進(jìn)展。另外，大約半數(shù)的入組患者仍然在接受paxalisib治療，隨著研究的繼續(xù)推進(jìn)，OS和PFS數(shù)據(jù)期待進(jìn)一步改善。
Paxalisib最初于2016年由Kazia Therapeutics從Genentech引進(jìn)，于2018年被FDA授予GBM孤兒藥認(rèn)定，2020年獲美國(guó)FDA快速通道認(rèn)定、彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）罕見兒童疾病和孤兒藥認(rèn)定。
GBM是一種最常見、具侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，中國(guó)發(fā)病率約為3/10萬。目前GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療手段包括手術(shù)、放療和替莫唑胺治療，患者的五年生存率不到10%。超過一半的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）啟動(dòng)子為非甲基化狀態(tài)，這部分人群接受替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)治療預(yù)后較差。
磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信號(hào)通路是細(xì)胞的中央控制機(jī)制之一，PI3K/AKT/mTOR陽(yáng)性表達(dá)率與GBM的臨床分級(jí)、患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。在許多情況下，高達(dá)50%的GBM中PTEN缺失，PTEN作為一個(gè)主要的腫瘤抑制分子，突變失活后，導(dǎo)致PI3K信號(hào)失控，AKT激活，細(xì)胞異常增殖。AKT下游的mTOR活化，激活蛋白翻譯，增強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)，加速細(xì)胞侵襲。超過85％的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病例中存在PI3K通路異常，因此PI3K/AKT/mTOR通路有望成為新療法的靶標(biāo)。
目前，針對(duì)GBM適應(yīng)證的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路相關(guān)項(xiàng)目匯總?cè)缦拢?/p>
除了PI3K/AKT/mTOR通路外，針對(duì)GBM治療的靶點(diǎn)還有EGFR、VEGF、MET等，由于許多分子靶向藥物的臨床失敗率高，在研藥物逐漸往新療法方向探索，其中包括癌癥**、溶瘤病毒、干細(xì)胞療法、CAR-T、CAR-NK、樹突細(xì)胞療法、基因療法等。其中一些藥物已經(jīng)取得了很好的療效，在延長(zhǎng)總生存期方面獲得了良好的進(jìn)展。
隨著膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和免疫學(xué)研究急劇增長(zhǎng)，對(duì)其增殖、血管新生和免疫逃逸機(jī)制的了解也在增多，越來越多的治療靶點(diǎn)涌現(xiàn)。相信在不久的將來定會(huì)涌現(xiàn)出越來越多的治療新技術(shù)和新型藥物針對(duì)難治性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，我們共同期待未來越來越多的臨床研究成果。
參考資料：
1、 先聲藥業(yè)《先聲藥業(yè)和Kazia Therapeutics宣布簽署有關(guān)抗腫瘤藥物Paxalisib在大中華地區(qū)的獨(dú)家許可協(xié)議》；
2、 Le Rhune, et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma[J]. Cancer Treat Rev, 2019,80:101896；
3、 WICK W, OSSWALD M, WICK A, et al. Treatment of glioblastomain adults[J]. Ther Adv Neurol Disord, 2018,11:1277012020.
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