近日，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥SHR6390片被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入擬突破性治療品種公示名單，擬定適應(yīng)證為SHR6390片聯(lián)合氟維司群治療經(jīng)內(nèi)分泌治療后進展的激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，公示日期截止3月24日。
來源：CDE
SHR6390是江蘇恒瑞研發(fā)的口服、高效、選擇性的小分子CDK4/6抑制劑，屬于化藥1類新藥。其III 期臨床（SHR6390-III-301）是一項評價 SHR6390 聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療既往接受內(nèi)分泌治療后疾病進展的HR陽性、HER2陰性的局部晚期或晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的多中心、隨機、對照、雙盲III期臨床研究，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授擔(dān)任主要研究者，全國42家中心共同參與。研究結(jié)果表明，對于既往接受過內(nèi)分泌治療的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，接受SHR6390聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群，可顯著延長患者的PFS（無進展生存期）。
CDK4/6抑制劑簡介
細胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin Dependent Kinase，CDK）是參與細胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激酶。細胞從G1到S期的檢查點，需要將視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通過CDK4/6對其進行修飾，該途徑中的異常會導(dǎo)致持續(xù)的細胞增殖，與癌變有關(guān)。而CDK4/6抑制劑可阻斷CDK4/6激酶活性，降低Rb蛋白磷酸化水平，使其無法釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，抑制癌細胞分裂增殖。
CDK4/6抑制劑獲批現(xiàn)狀
近年來，CDK4/6抑制劑正在迅速改變HR+、HER2-晚期乳腺癌的治療格局。NCCN指南、ABC指南（晚期乳腺癌國際共識指南）等國內(nèi)外各大指南均將CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為晚期乳腺癌治療的I級推薦。目前，在全球范圍內(nèi)，已有4款CDK4/6抑制劑獲批，分別為輝瑞的Ibrance（ palbociclib，哌柏西利）、諾華的Kisqali（ribociclib、瑞波西利）、禮來的Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）和 G1 Therapeutics 的 Cosela（trilaciclib）。其中，輝瑞的哌柏西利（商品名：愛博新）和禮來的阿貝西利（商品名：唯擇）已經(jīng)在國內(nèi)獲批，恒瑞的SHR6390很可能成為第三款國內(nèi)上市的CDK4/6抑制劑。
輝瑞的哌柏西利不再獨領(lǐng)風(fēng)騷，CDK4/6抑制劑混戰(zhàn)即將開啟
輝瑞的哌柏西利作為首 款上市的CDK4/6抑制劑藥物，先發(fā)優(yōu)勢明顯。2020年，哌柏西利全球銷售額為53.92億美元，占據(jù)整個市場的77%。在國內(nèi)CDK4/6抑制劑藥物市場，輝瑞的哌柏西利同樣是一家獨大。2018年7月，哌柏西利作為首 個CDK4/6抑制劑藥物在我國獲批上市，目前，其已惠及全球近百個國家和地區(qū)的35萬患者，其中包括近萬名中國患者。
可以說，哌柏西利在CDK4/6抑制劑市場獨領(lǐng)風(fēng)騷，即使瑞波西利和阿貝西利在其之后上市，也未能撼動其市場地位。不過哌柏西利中國化合物專利將于2023年1月10日到期，屆時仿制藥大軍也即將登陸市場，哌柏西利在市場上一枝獨秀的局面將被改變，而CDK4/6抑制劑的混戰(zhàn)也即將開啟。
事實上，在2020年12月18日，齊魯制藥的4類仿制藥哌柏西利膠囊就已獲NMPA批準(zhǔn)上市，為該品種的首仿，其適應(yīng)證為一線聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后女性、HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除了齊魯制藥外，先聲藥業(yè)也提交了上市申請，另外還有復(fù)星、海正等多家企業(yè)對該品種進行了仿制藥布局，下面是國內(nèi)部分在研CDK4/6抑制劑情況：
（來源：CDE）
總之，CDK 4/6作為明星靶點，不少企業(yè)都在國內(nèi)布局開發(fā)創(chuàng)新藥物，很快，國內(nèi)CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）的混戰(zhàn)即將開啟。未來，CDK 4/6i在癌癥治療中的前景并不會僅限于乳腺癌。期待在CDK 4/6i領(lǐng)域的研究可以取得更多的進展和突破，惠及更多的癌癥患者。
參考來源：
1. http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=26.
2. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. The Lancet Oncology. 2015;16(1):25-35.
3. Rugo HS, Finn RS, Dieras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2018;174(3):719-729.
4. Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):307-316.
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