新冠疫情（COVID-19）目前導致1.1億人感染，死亡人數(shù)超過265萬，給全球各地各領域都帶來了巨大的沖擊。國際貨幣基金組織（IMF）2021年1發(fā)布的《世界經(jīng)濟展望報告》[1]中：除了中國經(jīng)濟增長了2.3%（此處應該有掌聲），全球經(jīng)濟萎縮3.5%，2020年損失11萬億美元，且預測將在2020-2025期間的經(jīng)濟累積損失可能高達28萬億美元，成為二戰(zhàn)以來最嚴重的經(jīng)濟衰退。

       通過對人類歷史中的大型流行性疾病的處理方式可看出，最有效的方法仍然是“防御+治療”的組合。盡管各國都積極研發(fā)、大量采購**，并采取物理防護、隔離防疫等措施，但是新冠抗疫戰(zhàn)斗的最后一個缺角——有效的治療口服藥物，仍未得到完善的解決。

       瑞德西韋（remdesivir， 研發(fā)號GS-5734，商品名Veklury?）是由美國吉利德科學公司（Gilead Sciences）研發(fā)的一種廣譜抗病毒 藥物。它是唯一正式獲得美國FDA批準的抗新冠注射藥物，更是被給予了“人民的希望”的美名。

       這個藥真的是所謂“神藥“嗎？

       Part 1

       瑞德西韋值幾錢？

       正是因為新冠疫情的爆發(fā)，給了“人民的希望”——瑞德西韋 橫空上市的機會。在美國，瑞德西韋一個療程的定價在3120美元，每瓶520美金。2021年2月4日吉利德公布的全年財務報告中顯示[2]，在HCV等其他抗病毒 藥物銷售額下降的情況下，瑞德西韋不負眾望地為吉利德貢獻了28億美元 的銷售額，也將吉利德在2020年的總銷售額相較2019年提高了10％，增至244億美元。

       盡管瑞德西韋已上市，但在很多發(fā)展中國家或者醫(yī)療條件落后的國家，人們通常用不起或者沒的用，甚至在發(fā)達國家也不是人人都支付得起如此昂貴的藥品。

       Part 2

       真假“神藥”分辨難

       能為吉利德帶來巨大經(jīng)濟效益的瑞德西韋，作為2020年醫(yī)藥界的當紅炸子雞，自然吸睛無數(shù)。然而，政治界、新聞界、經(jīng)濟金融界、醫(yī)學界與科學界對它從各自不同角度和立場，產(chǎn)生了迥異的態(tài)度。多因素混雜的信息導致了藥效的不確定性，使得關于瑞德西韋是“神藥”的言論嚴重分裂。

       FDA批準——瑞德西韋的幾項隨機對照臨床試驗數(shù)據(jù)，包括輕度至中度的新冠肺炎住院患者，證明瑞德西韋改善患者癥狀的效果優(yōu)于安慰劑，故美國FDA在2020年10月22日批準了瑞德西韋的上市。目前有約100萬人使用瑞德西韋藥物，且無嚴重不良反應。

       臨床報告1：2020年10月8日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)布了瑞德西韋臨床試驗最終報告[3]數(shù)據(jù)顯示：瑞德西韋10天療程優(yōu)于安慰劑；在出現(xiàn)嚴重癥狀到需要使用呼吸機之前，患者恢復時間更短，或許可防止呼吸道疾病的惡化；但并未降低患者的死亡率。

       臨床報告2：2020年12月2日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)布了世衛(wèi)組織（WHO）的“團結試驗”報告[4]，結果表明：4種試驗藥物——瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋/利托那韋和干擾素，均對住院的新冠病毒感染者的總死亡率、機械通氣風險和住院時間幾乎沒有產(chǎn)生改善。

       目前，全球仍有關于瑞德西韋藥效的臨床試驗共76項（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)），其中美國48項，國際臨床28項，包括對18歲以下的兒童，以及COVID-19妊娠患者中的安全性，有效性的臨床試驗。

       瑞德西韋的在臨床中藥效意見不一致，可能來自多方原因，例如患者的年齡，性別，病癥程度評價的一致性，治療過程中同時采用的其他方案，死亡統(tǒng)計數(shù)字的準確性等都會影響最終報告的結論。因此，關于瑞德西韋在臨床中是否有效，需要更多具有嚴謹科學設計的、具有可比性的臨床數(shù)據(jù)來佐證。

       對一個藥效并未獲得全方位肯定的藥，仍在臨床中被廣泛使用，這既是來自對病毒的恐懼，更是無其他特 效藥的情勢所迫而導致。因此，市場對于一種價格低廉且有良好的抗病毒效果的藥物需求極其迫切。

       Part 3

       原藥前藥硝煙起

       原藥是藥品中的活性成分。前藥是在原藥分子本身進行修飾，引入其他化學官能團的化合物。將原藥變成前藥，是為了更好的解決藥物的吸收度、靶向性及作用時間等一些原藥可能存在的問題。

       如圖3所示結構，瑞德西韋是一種核苷類似物。核苷是參與DNA或RNA組成的核苷酸成分之一，由嘌呤或嘧啶堿與核糖縮合而成。瑞德西韋的活性代謝產(chǎn)物——原藥GS-441542（藍色）就是腺嘌呤核苷的類似物，也可以與尿嘧啶核苷形成氫鍵作用。除去核苷部分（藍色），剩余黑色部分結構則是瑞德西韋的前藥側(cè)鏈。

       由于病毒無法自我提供復制原料，而是完全依賴于周圍環(huán)境中的物質(zhì)。因此，瑞德西韋代謝產(chǎn)物GS-441524可以偽裝成病毒復制所需要的腺嘌呤核苷（藍色），裝配在正在復制產(chǎn)生的RNA片段中。除了對腺嘌呤堿基的修飾（紅色），GS-441524還在引入了直鏈氰基（綠色）。

       單磷酸化后的GS-441524中的氰基將在病毒復制過程中，與RNA聚合酶中的絲氨酸S861側(cè)鏈產(chǎn)生空間位阻效應[5]，如圖5，可能會導致RNA的位置扭曲，阻礙易位。因此，瑞德西韋代謝物GS-441524的單磷酸化物的混入將會導致復制過程出錯，進而阻斷病毒的復制，這便是瑞德西韋產(chǎn)生抗病毒活性可能的原理機制。從上可以看出，影響病毒復制的是瑞德西韋的代謝產(chǎn)物GS-441524，而非作為前藥的瑞德西韋本身

       實際上，吉利德公司在2012年就已經(jīng)開展了許多關于GS-441524的抗病毒研究。這個核苷類似物在很多病毒中具有廣譜的抗病毒活性，例如丙肝病毒、甲型流感、副流感、冠狀病毒等[6]。

       GS-441524的應用最為人熟知的是作為治療貓的傳染性腹膜炎[7]（由貓冠狀病毒引起疾?。┑闹饕幬铮追Q“441”。文獻中報道的貓傳腹藥物實驗有效劑量在2-4 mg/kg，用藥后26只貓中18只沒有復發(fā)，其他貓病情也得到緩解，治療效果比預期更好，且安全性尚可。因此，“441”雖未上市，但已經(jīng)被寵物醫(yī)院用原料藥做成注射劑。市場上“441”注射劑的價格也因尚未批準而通常亂象叢生，5毫升裝的價格普遍在200-500元不等，更有甚者將2毫升裝的價格賣到700元。關于“441”作為獸藥的使用仍在試驗階段。目前，尚未有瑞德西韋在獸藥領域的研發(fā)被披露。

       除了貓冠狀病毒，很多研究者對瑞德西韋和GS-441524在其他冠狀病毒以及不同類型病毒中的抗病毒活性進行了對比研究。例如，吉利德在COVID-19爆發(fā)前發(fā)表的文獻中報道[8]，在埃博拉病毒、吸道合胞病毒、丙肝病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒、SARS冠狀病毒中，瑞德西韋對病毒的抑制活性優(yōu)于GS-441524近3-200 倍[9]。

       在新型冠狀病毒中，GS-441524與瑞德西韋的抗病毒活性近期由南方科技大學張緒穆教授團隊在J. Med. Chem.[10]中報道。在合作方中山大學醫(yī)學院院長郭德銀教授安全等級3級實驗室中，測試了兩種藥物在非洲綠猴腎細胞，人肺癌細胞及人體結直腸癌細胞中的抗病毒活性。其中，瑞德西韋抑制新冠病毒的活性是GS-441524的 0.5 – 6 倍，兩者基本處于一個數(shù)量級，均可有效抑制新冠病毒在細胞內(nèi)的復制，且GS-441524不影響細胞增殖，安全性良好。

       此外，在合作方國家呼吸疾病重點實驗室趙金存教授的安全等級3級實驗室中，通過AAV-hACE2小鼠模型，評價了GS-441524與瑞德西韋對新冠病毒感染的治療效果。實驗結果顯示，兩者都產(chǎn)生抗新冠病毒活性的效果。體重下降是感染新冠病毒后的表現(xiàn)之一。GS-441524可以在給藥期間保持小鼠體重不下降，而小鼠在瑞德西韋在給藥初期先有下降癥狀，后期逐漸體重恢復。GS-441524比瑞德西韋在小鼠肺中的病毒滴度更下降了一個數(shù)量級。病例切片顯示，GS-441524可以有效減輕肺組織炎癥及病理損傷。

       療效只是藥物的重要屬性之一，藥物的成藥性也是將候選化合物推向市場的另一項需要通過的必備特征。成藥性包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄，以及藥物安全性（ADME/Tox）性質(zhì)。

       通過吉利德公司提交的藥物審批報告中得知，瑞德西韋的溶解度很低，不可口服，生物利用度極低<5%，因此對于藥物的使用便捷性、普遍性和可及性產(chǎn)生很大影響。而GS-441524作為瑞德西韋母核，在廣東省動監(jiān)所副所長張鈺教授的藥代動力學測試中，雖然半衰期比瑞德西韋更長（1小時），可達到27小時，但仍顯示出與瑞德西韋類似的低生物利用度的特征。

       從原藥GS-441524與前藥瑞德西韋的對比中可以看出，兩者在抗新冠活性的藥效類似，GS-441524優(yōu)于瑞德西韋的幾點為：結構簡單、生產(chǎn)價格便宜以及合成難度相對較低，更適合作為用于疫情期間的應急藥物而大量生產(chǎn)。

       Part 4

       “修”得路現(xiàn)腳步間

       雖說瑞德西韋已經(jīng)獲批上市，但是其注射給藥的方式，以及低溶解度，影響了使用的地域廣泛程度，尤其是在醫(yī)療條件不發(fā)達的南非等國家，注射用藥并非方便有效。任何一個國家的防疫落后都將會降低全球抗疫的速度。

       雖說GS-441524比瑞德西韋在更容易合成，生產(chǎn)成本更低，但它仍然無法解決瑞德西韋溶解度與生物利用度低的痛點，阻礙了研究者對它推進的腳步。

       雖說還有其他在研的口服藥物正處于臨床試驗階段，例如RNA聚合酶小分子核苷類抑制劑：默克與Ridgeback合作開發(fā)的Molnupiravir（MK-4482/EIDD-2801），以及羅氏收購獲得的AT-527；開拓藥業(yè)的AR拮抗劑普克魯胺；以及注射用的3CL蛋白酶抑制劑：輝瑞的小分子藥物PF-07304814。然而，這些藥物的臨床試驗樣本都無法與已經(jīng)上市的瑞德西韋的使用人數(shù)相比——100萬人左右，故前景未知。

       因此，對瑞德西韋或GS-441524的快速改良，尤其是在保持藥效和安全性的前提下提高藥物溶解度，避免可能產(chǎn)生**的輔料，如瑞德西韋中使用的璜丁酰環(huán)糊精，顯得非常有時效性和重要性。

       南方科技大學張緒穆教授團隊在對瑞德西韋或GS-441524進行了充分的研究后，開展了目標明確的改良——在同等或高于瑞德西韋藥效的前提下，提高生物利用度，降低生產(chǎn)成本，為結束疫情提供有效的可口服的治療藥物。目前，根據(jù)瑞德西韋和GS-441524的結構，在張教授團隊新設計合成的一批改良型化合物中，已發(fā)現(xiàn)候選化合物SHEN26。該化合物合成簡單，成本可大幅降低，且生物利用度已達到80%以上（可口服），當下正在緊張的進行臨床前靈長類動物實驗。

       新冠口服藥物研發(fā)，道阻且長。

       不斷改進加速研究，行則將至。

       參考資料

       1.https://www.imf.org/zh/Publications/WEO/Issues/2021/01/26/2021-world-economic-outlook-update

       2.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/2/gilead-sciences-announces-fourth-quarter-and-full-year-2020-financial-results

       3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

       4.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2023184

       5.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420306292

       6.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X12003071?via%3Dihub

       7.https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1098612X19825701

       8.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6b01594

       9.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29511076/

       10.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01929