納武利尤單抗（Opdivo，簡(jiǎn)稱"O藥"）和伊匹木單抗（Yervoy，簡(jiǎn)稱"Y藥"）因?yàn)榫哂袡C(jī)制上的協(xié)同互補(bǔ)作用，兩者通常聯(lián)合使用，被稱為免疫界的"雙子星"。其聯(lián)合用藥方案帶來(lái)了多項(xiàng)令人眼前一亮的臨床數(shù)據(jù)，為腫瘤患者提供了安全長(zhǎng)效的治療方案。2021年1月18日，O+Y兩項(xiàng)研究分別登頂著名期刊The Lancet Oncology（柳葉刀腫瘤學(xué)）和 The Lancet（柳葉刀），彰顯重大臨床實(shí)踐意義的同時(shí)，也開(kāi)創(chuàng)了免疫治療新格局。
CheckMate-9LA研究：雙免疫+2周期化療，顯著改善晚期NSCLC患者生存獲益
CheckMate 9LA 研究發(fā)表于The Lancet Oncology
基于在O+Y方案的基礎(chǔ)上增加有限療程的化療可提供快速的疾病控制和持久的生存獲益的假設(shè)，研究者開(kāi)展了CheckMate-9LA（NCT03215706）研究，這是一項(xiàng)在晚期NSCLC中進(jìn)行的隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽III期研究，無(wú)EGFR/ALK突變的晚期初治NSCLC患者按1：1隨機(jī)分配至納武利尤單抗+伊匹木單抗+ 2周期化療組或4周期化療組。
主要研究終點(diǎn)是總生存期（OS）。次要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）以及緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。
研究結(jié)果顯示：
中位OS，O+Y+化療vs 化療：
中位隨訪9.7個(gè)月時(shí)，14.1個(gè)月vs 10.7個(gè)月（HR 0.69，96.71% CI：0.55-0.87；p=0. 00065)；
中位隨訪13.2個(gè)月時(shí)，15.6個(gè)月vs 10.9個(gè)月（HR 0.66，95%CI：0.55-0.80）。
無(wú)論患者PD-L1表達(dá)水平和腫瘤組織學(xué)類(lèi)型（鱗癌或非鱗癌）如何，雙免疫+2周期化療組均顯示出臨床獲益。
經(jīng)過(guò)不斷的優(yōu)化和調(diào)整，伊匹木單抗劑量從既往的3mg/kg（Q3W）調(diào)整為1mg/kg（Q6W），在保證療效的同時(shí)，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。
CheckMate-9LA研究良好的風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征，支持將納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗及兩個(gè)周期化療用于晚期NSCLC患者一線治療的可行性。
CheckMate-743研究：雙免疫治療有望實(shí)現(xiàn)胸膜間皮瘤"去化療"方案
CheckMate 743 研究發(fā)表于 The Lancet
胸膜間皮瘤（MPM）是一種起源于胸膜間皮細(xì)胞的原發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病罕見(jiàn)，僅占所有惡性腫瘤的0.02%~0.04%?；颊咭阅行跃佣?，2/3的患者確診時(shí)年齡超過(guò)65歲。常見(jiàn)的臨床癥狀包括咳嗽、氣促、胸痛、吞咽困難、聲音嘶啞等。目前，MPM尚缺乏有效的治療手段，以手術(shù)、化療、放療為主的多學(xué)科治療仍然是主要的治療策略。
對(duì)于可切除的MPM患者，手術(shù)治療是首選，術(shù)后給予輔助化療。但整體而言僅有約20%的早期MPM患者有手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于不可切除MPM患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療是目前FDA批準(zhǔn)的唯一用于MPM的一線治療方案。近年來(lái)雖然多項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了探索，但尚無(wú)新的系統(tǒng)性治療方法獲批。
CheckMate-743是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)、III期臨床研究，旨在評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)化療（培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑）相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗用于既往未經(jīng)治療的MPM患者的治療效果。主要研究終點(diǎn)為OS，次要研究終點(diǎn)包括ORR、疾病控制率（DCR）和PFS。
結(jié)果顯示：
中位OS，O+Y vs 化療：
中位隨訪29.7個(gè)月時(shí)，18.1個(gè)月vs 14.1個(gè)月（HR 0.74，96.6％CI 0.60-0.91；p=0.0020），與化療相比，O+Y組顯著延長(zhǎng)了OS達(dá)4個(gè)月；
2年總生存率，O+Y vs 化療：41％ vs 27％。O+Y的2年OS率提高了近一倍。
亞組分析顯示，無(wú)論上皮型還是非上皮型MPM患者，O+Y雙免疫治療均可改善OS。在上皮型亞組中，中位OS，O+Y vs 化療： 18.7個(gè)月vs 16.5個(gè)月（HR=0.86）。在非上皮型亞組中，中位OS，O+Y vs 化療：18.1 vs 8.8個(gè)月（HR=0.46），O+Y雙免疫治療較化療組延長(zhǎng)了近10個(gè)月。
組織學(xué)類(lèi)型是MPM公認(rèn)的預(yù)后因素，而非上皮型通常預(yù)后更差，亞組分析結(jié)果提示雙免疫治療未來(lái)在非上皮型患者中可能有更大的應(yīng)用潛力。
中位DoR，O+Y vs 化療： 11.0個(gè)月 vs 6.7個(gè)月。在2年時(shí)，雙免疫治療組持續(xù)緩解的患者比例是化療組的4倍，分別為32% vs 8%。
CheckMate-743是十五年來(lái)胸膜間皮瘤研究在III期臨床所取得的最好的也是唯一的進(jìn)展。低劑量伊匹木單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量納武利尤單抗是一種非常好的治療方案，效果及安全性都有一定的保障，為惡性胸膜間皮瘤去化療打下了基礎(chǔ)，同時(shí)打開(kāi)了新的治療格局。
O+Y是兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獨(dú)特組合，分別靶向PD-1和CTLA-4，兩者具有潛在的協(xié)同作用機(jī)制，讓人體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮出更大的抗癌作用：伊匹木單抗能促進(jìn)T細(xì)胞的激活和增殖，而納武利尤單抗幫助現(xiàn)有的T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞；伊匹木單抗激活的部分T細(xì)胞還可以分化為記憶T細(xì)胞，幫助實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的抗腫瘤免疫反應(yīng)。不管是O+Y還是O+Y+短程化療，均取得了積極的結(jié)果。雙免疫治療已經(jīng)在肺癌和惡性胸膜間皮瘤中取得了成功，未來(lái)還要繼續(xù)探索在更多瘤種中的應(yīng)用，非常期待雙免疫治療能夠盡早在中國(guó)獲批，惠及更多國(guó)內(nèi)患者。
參考來(lái)源：
1. Luis Paz-Ares, Tudor-Eliade Ciuleanu, Manuel Cobo, et al.First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised,open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2021 Jan 18;S1470-2045(20)30641-0.
2. Paul Baas, Arnaud Scherpereel, Anna K Nowak,et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectablemalignant pleural mesothelioma (CheckMate 743):a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2021 Jan 21;S0140-6736(20)32714-8.
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