進(jìn)入2021年，HER2 ADC藥物屢次刷屏，從DS-8201到BAT8001，再到ARX788，動(dòng)作頻頻。

       1月15日，Enhertu晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)，成為首 個(gè)被批準(zhǔn)治療HER2陽(yáng)性胃癌的抗體偶聯(lián)藥物。1月末，阿斯利康公布了Enhertu上市首年的業(yè)績(jī)：全球銷售2億美元，成績(jī)十分驕人，其中阿斯利康從第一三共獲得9400萬(wàn)元的凈利潤(rùn)分成。

       2月8日，百奧泰的BAT8001主要療效指標(biāo)PFS相比對(duì)照組（拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱）未達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效目標(biāo)。經(jīng)公司審慎考量，中止BAT8001的臨床試驗(yàn)。BAT8001是由抗HER2單克隆抗體通過(guò)穩(wěn)定的硫醚鍵與毒素-連接子Batansine（一種美登素衍生物）形成共價(jià)連接而成的一款A(yù)DC藥物。

       2月24日，新碼生物（浙江醫(yī)藥）收到國(guó)家藥監(jiān)局核準(zhǔn)簽發(fā)的注射用重組人源化抗HER2單抗-AS269偶聯(lián)物（ARX788）的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》，同意開(kāi)展用于胃癌和胃食管連接部腺癌治療的II/III期臨床試驗(yàn)。

       三則消息，有樂(lè)觀、有悲觀，國(guó)內(nèi)HER2 ADC藥物上市沖刺在即。

       一

       全球的競(jìng)爭(zhēng)

       ADC藥物即抗體偶聯(lián)藥物，是將單克隆抗體（Antibody）藥物的高特異性和小分子細(xì)胞毒 藥物（Cytotoxic drug）的高活性相結(jié)合，用以提高腫瘤藥物的靶向性，減少毒副作用。與傳統(tǒng)的完全或部分人源化抗體相比，ADC因?yàn)槟茉谀[瘤組織內(nèi)釋放高活性的細(xì)胞毒素而理論上療效更強(qiáng)。

       HER2 ADC即靶向HER2的ADC藥物，目前全球共兩款HER2 ADC藥物獲批上市，分別是羅氏的Kadcyla（T-DM1）和阿斯利康/第一三共的Enhertu（DS-8201），前者于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，獲批的適應(yīng)癥包括HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和HER2陽(yáng)性早期乳腺癌；后者于2019年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為HER2陽(yáng)性乳腺癌，2021年1月將適應(yīng)癥拓展至HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界腺癌。

       （1）Kadcyla

       Kadcyla于2013年上市后，憑借顯著的療效和獨(dú)特的機(jī)制，迅速在全球市場(chǎng)嶄露頭角，2019年已躋身“重磅炸 彈”行列，2019年全球銷售額達(dá)13.93億瑞士法郎。2020年銷售額更是達(dá)到17.45億瑞士法郎，同比增長(zhǎng)25%。

       2020年1月22日，Kadcyla在國(guó)內(nèi)上市，適應(yīng)癥為接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。但目前TDM-1售價(jià)較為昂貴，100mg的售價(jià)為19282元/支，以50kg患者為例，考慮買七贈(zèng)七的贈(zèng)藥計(jì)劃后，年治療費(fèi)用約26萬(wàn)元。根據(jù)Wind醫(yī)藥庫(kù)，2020年Kadcyla樣本醫(yī)院銷售額達(dá)1665萬(wàn)元。

       值得一提的是，Kadcyla位于2020年醫(yī)保談判目錄中并嘗試沖擊醫(yī)保，但最終由于價(jià)格因素未成功納入。筆者認(rèn)為，Kadcyla作為國(guó)內(nèi)目前唯一一款上市的HER2 ADC，空間廣闊，降價(jià)動(dòng)力不足。但隨著DS-8201等HER2 ADC國(guó)內(nèi)上市的逼近，Kadcyla納入醫(yī)保的動(dòng)力將更加強(qiáng)烈，有望于2021年納入醫(yī)保。

       （2）Enhertu

       Enhertu是HER2 ADC藥物中當(dāng)之無(wú)愧的Best in class藥物。在一項(xiàng)名為DESTINY-BREAST01的關(guān)鍵Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，納入了184例T-DM1耐藥/難治性的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者，所有患者接受Enhertu（每3周一次，每次5.4mg/kg）治療。療效數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)ORR高達(dá)60.9%，其中，6%患者完全緩解（CR），54.9%患者達(dá)到部分緩解（PR），所有患者和無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為16.4個(gè)月和18.1個(gè)月。超過(guò)1年的PFS和6%的CR率令全球震驚，奠定了Enhertu的霸主地位。

       在如此出色的數(shù)據(jù)背后，蘊(yùn)藏著Enhertu藥物精妙的設(shè)計(jì)。一方面，Enhertu使用的細(xì)胞毒 藥物為一種創(chuàng)新DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，該抑制劑活性為伊立替康的10倍，相較于微管抑制劑，更不容易在乳腺癌患者中出現(xiàn)耐藥；另一方面，Enhertu采用了可剪切Linker，小分子毒素可透過(guò)細(xì)胞膜，進(jìn)入附近低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，發(fā)揮旁觀者效應(yīng)（bystander effect），更好地殺滅腫瘤。

       2021年1月，Enhertu的胃癌適應(yīng)癥更是搶先一步，率先獲FDA批準(zhǔn)上市。與伊立替康/紫杉醇組相比，Enhertu的療效數(shù)據(jù)亮眼，EnhertuVS化療組OS為12.5個(gè)月 VS 8.4個(gè)月，PFS為5.6個(gè)月 VS 3.5個(gè)月，成為全球首 個(gè)獲批治療HER2陽(yáng)性胃癌的抗體偶聯(lián)藥物。

       二

       國(guó)內(nèi)的布局

       目前，國(guó)內(nèi)布局HER2 ADC的企業(yè)包括榮昌生物、浙江醫(yī)藥（新碼生物）、東曜藥業(yè)、科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等。其中，研發(fā)居前的包括榮昌生物（Ⅲ期、NDA）、浙江醫(yī)藥（Ⅱ/Ⅲ期）、東曜藥業(yè)（Ⅲ期）。

       榮昌生物的RC48使用的為對(duì)HER2具有高度選擇性的新型抗體disitamab。與曲妥珠單抗相比，disitamab對(duì)HER2親和力更高，EC50為6.4pM，而曲妥珠單抗的EC50達(dá)20.1。由于親和度高，因此，臨床達(dá)標(biāo)的劑量可能相對(duì)更低，副作用可能更小。

       2020年8月，RC48的HER陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌適應(yīng)癥申報(bào)上市，并納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)申報(bào)晚期胃癌適應(yīng)癥上市的HER2 ADC藥物。

       浙江醫(yī)藥的ARX788由曲妥珠單抗與AS269偶聯(lián)而成。AS269全稱Amberstatin，是Ambrx公司專有的、強(qiáng)效的微管蛋白抑制劑，可與抗體內(nèi)合成氨基酸形成高度穩(wěn)定的共價(jià)鍵。ARX788的核心技術(shù)在于非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，通過(guò)引入非天然氨基酸pAF，定點(diǎn)偶聯(lián)細(xì)胞毒 藥物AS269，形成穩(wěn)定性高、均一性好的肟鍵，降低細(xì)胞毒 藥物在體內(nèi)的脫靶**。

       從競(jìng)爭(zhēng)格局上看，盡管目前國(guó)內(nèi)僅有Kadcyla一款HER2 ADC獲批上市，但是，HER2 ADC擁擠的研發(fā)管線令人擔(dān)憂。前面有Kadcyla的先發(fā)優(yōu)勢(shì)以及DS-8201出色的臨床數(shù)據(jù)壓陣，后面有諸多創(chuàng)新藥企業(yè)的追趕，更不乏恒瑞、科倫這樣的制藥龍頭，一旦他們的產(chǎn)品上市，盡管姍姍來(lái)遲，憑借強(qiáng)大的市場(chǎng)營(yíng)銷能力，亦能給市場(chǎng)帶來(lái)巨大的變數(shù)。

       因此，制藥企業(yè)應(yīng)從加速研發(fā)和布局小適應(yīng)癥等思路著手變革。一方面，與時(shí)間賽跑，加速研發(fā)，爭(zhēng)取獲得更加積極的臨床結(jié)果，迫不得已時(shí)選擇“壯士斷腕”亦不失為一種智慧，正如百奧泰的BAT8001，中止臨床，將寶貴的資源聚焦于Trop-2 ADC等品種；另一方面，選擇一條人跡罕至的道路，避免在乳腺癌、胃癌等適應(yīng)癥上扎堆，唯有如此，方有機(jī)會(huì)以Ⅱ期數(shù)據(jù)上市，減少研發(fā)成本并縮減研發(fā)周期。這里，不得不夸榮昌生物領(lǐng)導(dǎo)者的遠(yuǎn)見(jiàn)，早早布局了胃癌、尿路上皮癌、膽道癌、非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥，未來(lái)有望多點(diǎn)開(kāi)花，成為HER2 ADC國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的弄潮兒。