近年來(lái)靶向抗癌藥物雖然發(fā)展迅速，但大部分情況下仍不能代替?zhèn)鹘y(tǒng)的細(xì)胞毒 藥物，例如紫杉醇仍然是治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等惡性腫瘤不可或缺的化療藥物。

       紫杉醇于1966年從太平洋紫杉樹(shù)皮中提純得到，是一種新型的抗微管藥物，其作用機(jī)理主要是通過(guò)干擾去多聚化過(guò)程而使微管穩(wěn)定，從而抑制微管網(wǎng)正常動(dòng)力學(xué)重組，導(dǎo)致細(xì)胞分裂受阻，達(dá)到抗腫瘤效果，具有很好的抗癌活性。

       遺憾的是，雖然經(jīng)過(guò)科學(xué)家們多年的努力，多種紫衫類(lèi)衍生物水溶性提高，療效改善，但口服制劑一直未能成功上市。對(duì)于需要采用紫杉醇作為化療方案的腫瘤患者，必然要選擇留置深靜脈通路和靜脈注射化療，對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，本身就存在營(yíng)養(yǎng)差、行動(dòng)不便的問(wèn)題，加上深靜脈通路護(hù)理和來(lái)往醫(yī)院的各項(xiàng)成本，不堪其苦。

       現(xiàn)在，新型口服紫杉醇劑型來(lái)了，代替靜脈用藥的夢(mèng)想即將實(shí)現(xiàn)。一起來(lái)看下。

       紫杉醇+Encequidar口服組合制劑用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者

       P-糖蛋白（P-gp）是一種活躍于胃腸道表面的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，許多抗癌藥物是P-gp的底物，當(dāng)口服時(shí)，這些藥物被P-gp運(yùn)送返回胃腸道，限制它們的吸收。新一代紫杉醇與P-gp抑制劑（Encequidar）口服組合制劑，能夠有效提高紫杉醇的口服吸收率，降低出現(xiàn)耐藥的幾率。

       在KX-ORAX-001 3期臨床試驗(yàn)中，與紫杉醇靜脈注射（IV）相比，口服紫杉醇+encequidar治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效持久，且副反應(yīng)發(fā)生率更低。

       在經(jīng)過(guò)改良的意向性治療（mITT）人群中，將402例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者按2：1的比例隨機(jī)分配至口服（n = 265）或靜脈注射紫杉醇（n = 137）。主要終點(diǎn)是通過(guò)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)在兩個(gè)連續(xù)的時(shí)間點(diǎn)確定的客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間、PFS和OS。

       在2019年SABCS上，KX-ORAX-001試驗(yàn)的最終分析表明，聯(lián)合用藥已證實(shí)有療效，并在早期出現(xiàn)改善PFS和OS的跡象。在ITT人群中（P=0.011），口服紫杉醇+encequidar的腫瘤緩解率為35.8%，靜脈注射紫杉醇的腫瘤緩解率為23.4%。

       在mITT人群中，口服紫杉醇+encequidar與靜脈注射紫杉醇的腫瘤緩解在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在顯著差異，分別為40.4%和25.6%，絕 對(duì)差異為14.8%（P=0.005）。在ITT人群中觀察到的腫瘤緩解進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)，相應(yīng)的發(fā)生率為35.8%和23.4%，相差12.4%（P=0.011）。

       2020年的SABCS會(huì)議提供了PFS和OS的更新數(shù)據(jù)，包括額外的14個(gè)月的隨訪(fǎng)。

       在ITT人群中，聯(lián)合用藥和靜脈注射紫杉醇的中位PFS分別為8.4個(gè)月和7.4個(gè)月（HR，0.768；95% CI，0.584-1.01；P=0.0459）。此外，中位OS分別為22.7個(gè)月和16.5個(gè)月（HR，0.794；95% CI，0.607-1.037；P=0.0821）。

       與靜脈使用紫杉醇相比，口服藥物的神經(jīng)損傷發(fā)生率更低，嚴(yán)重程度也更低，靜脈組的57％發(fā)生了神經(jīng)損傷，而口服組為17％；靜脈組的患者8％為3級(jí)神經(jīng)病變，而口服組為1％?？诜仙即冀M的脫發(fā)，關(guān)節(jié)痛和肌痛的發(fā)生率也較低。

       綜上，口服紫杉醇是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有效且可耐受的選擇。

       新型Tesetaxel治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌3期臨床達(dá)主要終點(diǎn)

       Odonate Therapeutics宣布了Tesetaxel（研究性的紫杉烷口服劑型）用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者3期臨床研究CONTESSA的積極結(jié)果。結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了提高患者PFS的主要終點(diǎn)。

       Tesetaxel是一種新型的、口服的紫杉類(lèi)藥物，具有自己獨(dú)特的性質(zhì)，包括：口服給藥途徑；在人體中具有較長(zhǎng)的半衰期（約8天）；每3周給藥一次的劑量模式；沒(méi)有超敏反應(yīng)的發(fā)生；對(duì)化療耐藥的乳腺癌細(xì)胞系具有顯著的作用活性。

       CONTESSA是一項(xiàng)多國(guó)多中心、隨機(jī)3期臨床研究，旨在每21天的治療周期第一天口服Tesetaxel（27mg/m2）聯(lián)合減少劑量的卡培他濱（capecitabine，21天周期內(nèi)14天口服1650 mg/m2/天）與單獨(dú)接受卡培他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量（21天內(nèi)14天口服2500 mg/m2/天）方案比較。該研究入組685例人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性、激素受體（HR）陽(yáng)性的MBC患者，按照1：1隨機(jī)分為兩組?？ㄅ嗨麨I是一種口服化療藥物，被認(rèn)為是MBC護(hù)理治療的標(biāo)準(zhǔn)。研究的主要終點(diǎn)為PFS，次要療效終點(diǎn)是OS、IRC評(píng)估的ORR和疾病控制率（DCR）。

       根據(jù)IRC評(píng)估，Tesetaxel聯(lián)合卡培他濱減少劑量方案組患者的平均PFS為9.8個(gè)月，而單用卡培他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量組PFS為6.9個(gè)月，相對(duì)改善了2.9個(gè)月。此外，與單用卡培他濱的標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，Tesetaxel聯(lián)合卡培他濱的用藥劑量減少了28.4%[風(fēng)險(xiǎn)比=0.716（95%CI：0.573-0.895）；p=0.003]。

       在Tesetaxel聯(lián)合卡培他濱組中，23.1%的患者因不良事件停止治療，而卡培他濱單藥組的患者中有11.9%的患者因不良事件停止治療。

       接受Tesetaxel聯(lián)合療法的患者中有8.0%出現(xiàn)2級(jí)脫發(fā)，而單獨(dú)使用卡培他濱的患者中有0.3%出現(xiàn)2級(jí)脫發(fā)。此外，Tesetaxel組5.9%的患者和卡培他濱組0.9%的患者出現(xiàn)3級(jí)或更高的神經(jīng)病變。

       值得注意的是，這項(xiàng)研究中的總體生存數(shù)據(jù)尚未成熟，但最近的中期分析表明，研究中觀察到的不良事件對(duì)OS沒(méi)有影響。最終的OS數(shù)據(jù)將在2022年進(jìn)行前瞻性分析。

       紫杉烷類(lèi)藥物從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在近60年，其腫瘤治療地位仍然無(wú)法撼動(dòng)，除了得益于其獨(dú)特的作用機(jī)制，科學(xué)家在結(jié)構(gòu)上和遞送系統(tǒng)上的創(chuàng)新優(yōu)化不斷延長(zhǎng)其臨床使用生命周期。口服化療藥物的出現(xiàn)，使腫瘤患者不再談"化"色變。同時(shí)，不需要靜脈輸液，可節(jié)省醫(yī)療資源，減少患者住院和就診次數(shù)，使患者依從性更好。希望早日上市并造福于腫瘤患者。

       參考來(lái)源：

       1. Athenex announces FDA acceptance for filing of U.S. NDA for oral paclitaxel and encequidar in metastatic breast cancer with priority review. News release. Athenex, Inc. September 1, 2020. Accessed February 16, 2021. https://bit.ly/2YUOfQE；

       2. https://www.targetedonc.com/view/oral-paclitaxel-combination-reduces-the-risk-of-death-in-patients-with-mbc；

       3. https://www.targetedonc.com/view/novel-chemotherapy-agent-improves-pfs-in-metastatic-breast-cancer.