記者 |謝欣 原祎鳴

編輯 |謝欣

       農(nóng)歷鼠年年末，國內(nèi)兩家知名的防疫相關(guān)企業(yè)官宣了一條不大引人注意的新聞。

       國藥集團旗下中國生物上海捷諾生物科技有限公司（以下簡稱：中生捷諾）與邁瑞醫(yī)療，宣布共同研發(fā)新冠**免疫效果中和抗體化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒，為**接種后的效果評價提供可靠的檢測手段。

       其中中生捷諾是國內(nèi)第一家研發(fā)出新冠核酸檢測試劑的企業(yè)，邁瑞醫(yī)療則是國內(nèi)醫(yī)療器械龍頭上市公司。

       但這條不大不小的消息卻在業(yè)內(nèi)引發(fā)了不小反響。

       一方面隨著國內(nèi)外新冠**接種人群逐步擴大，從技術(shù)角度上需要新的針對接種新冠**后產(chǎn)生的中和抗體的檢測手段。這將給全球的重啟以及后續(xù)防疫政策的制定提供更多參考意見；但另一方面，中和抗體水平與**保護效力直接的關(guān)聯(lián)度尚不構(gòu)成直接關(guān)聯(lián)，并且還有專家指出，這可能會在倫理層面造成潛在風(fēng)險。

       什么是中和抗體檢測試劑？到底應(yīng)當(dāng)怎樣認識它的作用？

       新冠中和抗體≠新冠抗體

       用來評價新冠**免疫效果的中和抗體檢測試劑盒（無論是化學(xué)發(fā)光或是其他技術(shù)路線），并非目前已被大眾熟知的新冠抗體檢測中用到的試劑盒——前者用于檢測接種新冠**后產(chǎn)生的中和抗體，后者則用于檢測正常感染新冠后人體自發(fā)產(chǎn)生的IgM、IgG抗體。

       正常新冠感染者的IgG、IgM抗體是指保護性抗體中的兩個類別，中和抗體是由病毒最外層的包膜或衣殼抗原刺激機體產(chǎn)生的一類能與病毒結(jié)合并使之喪失感染力的保護性抗體，二者是兩種不同層面的抗體分類。

       新冠病毒侵入人體后，體內(nèi)漿細胞會產(chǎn)生病毒特異性抗體，其中只有一部分是中和抗體。簡而言之，中和抗體可能是IgG、IgM、IgA等，但不是所有的IgG、IgM都是中和抗體。

       因此，用于檢測這兩類抗體的試劑也是完全不同的，**專家楊軍告訴界面新聞記者，新冠**免疫效果中和抗體檢測不同于目前的常規(guī)的新冠抗體檢測。

       “二者從設(shè)備、流程到方法都完全不同。新冠**免疫效果中和抗體檢測所針對的檢測對象只有中和抗體，常規(guī)的新冠抗體檢測同時檢測中和抗體和非中和抗體。就類似磁鐵，中和抗體和非中和抗體分別是鐵釘和鐵砂，用后者的檢測方法檢測不出來前者，只能一股腦的全吸進去。”

       因此采用新冠IgG、IgM抗體檢測試劑并不能準(zhǔn)確檢測中和抗體水平。但隨著國內(nèi)外**接種人群的逐步擴大，現(xiàn)實操作中卻出現(xiàn)了使用新冠IgG、IgM抗體檢測試劑來檢測接種**后的中和抗體水平的情況，有**行業(yè)人士此前透露，這種做法已經(jīng)出現(xiàn)了致使檢測結(jié)果不準(zhǔn)的情形發(fā)生，而國內(nèi)某知名檢測試劑研發(fā)企業(yè)高管陳冬更是直言這是“完全外行的做法”。

       由于中和抗體是接種新冠**后所人體產(chǎn)生的最直接的保護工具，在此前的多個新冠**三期臨床試驗中也將抗體滴度水平納入檢測，因此單從理論層面上看，全球人群在接種新冠**后能產(chǎn)生多少的中和抗體水平，將會是影響全球的“重啟”進度的一個重要因素。

       實際上，在**接種后進行中和抗體檢測也并非新冠病毒所特有，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心曾在今年2月18日發(fā)布《當(dāng)前關(guān)于新型冠狀病毒中和抗體檢測試劑的幾點考慮》一文，文中提及：

目前例如已經(jīng)較為成熟的流感**、EV71**、狂犬病**、脊髓灰質(zhì)炎**等，均已建立了世衛(wèi)組織認可的標(biāo)準(zhǔn)化的中和抗體試驗，有相應(yīng)的世衛(wèi)組織標(biāo)準(zhǔn)品和推薦使用的標(biāo)準(zhǔn)毒株，并設(shè)定了明確的判斷界值（Cut-off值）。其他**，即使尚沒有國際公認的參考方法，各**廠商也需要建立相對標(biāo)準(zhǔn)化的中和抗體試驗方法。

       研發(fā)難度遠超普通抗體檢測試劑

       然而，想要研發(fā)專門的新冠中和抗體檢測試劑并非易事。

       前文中已經(jīng)提到，雖然只是多了“中和”二字，但接種新冠**后的中和抗體檢測試劑與新冠IgG、IgM抗體檢測試劑是兩種產(chǎn)品，研發(fā)難度截然不同。

       陳冬介紹，目前全球已有的60多種**中，也只有針對乙肝**成功研制出了中和抗體檢測試劑。

       從研發(fā)路徑上看，首先要求從接種**產(chǎn)生的多種抗體中確定何種抗體是中和抗體，然后進一步回答多少水平的中和抗體滴度可以達到一定水平的保護效力。簡而言之便是，先弄清楚“什么抗體是中和抗體”，再弄清楚“多少量的中和抗體可以起到保護效果”。

       陳冬介紹，中和抗體檢測的實驗室金標(biāo)準(zhǔn)是感染抑制試驗，即野病毒中和試驗。采用體外培養(yǎng)的活病毒，人體血液樣本中的抗體進行對比中和，才能成功定位出中和抗體。

       這同時要求中和抗體試劑的開發(fā)要與**行業(yè)高度結(jié)合，陳冬介紹，一是需要大量試驗與對**接種后的長期隨訪來證明到底何種抗體具有保護力；其次不同的**產(chǎn)生的抗體不同、不同的接種程序下不同的接種時間點也有差異；再者研究樣本主要是到新冠**接種者的血液樣本，不僅需要同時符合**與血液制品兩個行業(yè)的行業(yè)規(guī)范，同時血液樣本也會存在一定敏感性；另外，與外界認知可能不同的是，研發(fā)新冠中和抗體檢測試劑可能并不具有太大的商業(yè)價值，更多是需要從防疫與科研的角度來考慮。

       如中生捷諾與邁瑞醫(yī)療的合作中，中生捷諾屬于國藥中生下屬企業(yè)，而國藥中生目前已有兩款新冠滅活**在國內(nèi)獲批上市。

       但目前，由于新冠**研發(fā)的周期還較短，相關(guān)基礎(chǔ)研究不夠，并且不斷有新冠變異毒株出現(xiàn)，這些都加大了試劑的開發(fā)難度。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心文章中指出，目前研究的試劑盒產(chǎn)品均不能確保覆蓋所有中和抗體。

       也有國內(nèi)體外診斷試劑頭部上市公司對界面新聞記者透露，由于新冠病毒中和抗體基礎(chǔ)研究尚未完全明晰等因素，體外檢測中和抗體的濃度值與**保護效力的相關(guān)性尚缺乏充分的臨床證據(jù)，無法建立可靠的判斷界值（Cut-off值）。這需要試劑廠商、**廠商、醫(yī)學(xué)機構(gòu)等多方合作共同完善。

       也就是說，即使弄清楚了“什么抗體是中和抗體”，但目前依然無法解決“多少量的中和抗體可以起到保護效果”這一難題。

       與此同時，由于人種差異等因素，如想證實國外人群中和抗體檢測試劑性能，需要在國外對于國外**接種人群進行相關(guān)評估研究，但由于境外血液樣本的獲取問題，想要針對境外**與接種人群開發(fā)中和抗體檢測試劑具有更大難度，這也會給未來全球重新開放后的國際防疫工作帶來挑戰(zhàn)。

       陳冬表示，如是mRNA或者DNA**，由于所選取的DNA片段信息是公開的，因此相關(guān)的中和抗體檢測試劑可以不受血液樣本因素的制約，但如果是腺病毒**等其他技術(shù)路線的**，血液樣本問題必然會加大開發(fā)難度。

       到底有用嗎？

       但在業(yè)內(nèi)，也并非一致聲音認為應(yīng)當(dāng)開發(fā)新冠中和抗體檢測試劑。對于其開發(fā)的必要性也同樣有著相當(dāng)?shù)馁|(zhì)疑聲音存在，核心爭論則聚焦在中和抗體的檢測與**保護效力之間尚沒有明確的關(guān)聯(lián)依據(jù)，同時還可能造成新的倫理風(fēng)險。

       清華大學(xué)藥學(xué)院院長、全球健康藥物研發(fā)中心主任丁勝就對界面新聞記者表示，新冠**在問世前已經(jīng)有了嚴謹?shù)呐R床試驗數(shù)據(jù)可以說明其有效性，并且在大規(guī)模接種后各個國家也都有專門的機構(gòu)進行真實世界的跟蹤研究。與此同時，各個國家的監(jiān)管部門和**研發(fā)廠家也在做相關(guān)的研究。因此在這個共識范圍以外提出新的檢測依據(jù)是否合理，值得進一步探討。

       丁勝認為，**的“有效性”沒有一個 絕 對的標(biāo)準(zhǔn), 在不同的場景下有所差異。因此現(xiàn)階段還沒有足夠的信息能夠論證這種新型檢測試劑可以證明新冠**是否有效。楊軍也認為，現(xiàn)有的研究結(jié)論顯示，體內(nèi)中和抗體的高低與**是否有效并不完全掛鉤。換言之，對中和抗體的檢測并不能證明新冠**的效果是“好”還是“非常好”。

       也就是說，由于體外檢測中和抗體的濃度值與**保護效力的相關(guān)性尚缺乏充分的臨床證據(jù)，在此情形下試劑檢測結(jié)果很難用于描述**的保護力，不能給臨床提供有明確價值的判斷和結(jié)果提示，即中和抗體陽性不代表一定有保護力，而中和抗體陰性或弱陽性也不能說明一定沒有保護力。

       這也源于人體免疫機制的復(fù)雜性，人體接種新冠**后產(chǎn)生的中和抗體屬于B細胞免疫應(yīng)答產(chǎn)生的體液免疫，但B細胞同時還具有二次免疫記憶功能，即在抗體消失情況下再次遇到抗原后依舊會產(chǎn)生抗體；此外還存在T細胞的細胞免疫等其他免疫機制。

       國內(nèi)一位傳染病體外診斷試劑領(lǐng)域?qū)＜以颊J為，接種新冠**后體內(nèi)會產(chǎn)生強弱不等的細胞免疫，保護作用是這些因素的綜合效應(yīng)還是單純的中和抗體作用效應(yīng)尚不確定。“并且除了中和抗體外，還有許多雖然沒有中和活性但也可以幫助醫(yī)生判斷機體是否感染過病毒以及機體所處的感染階段的非中和抗體。”袁良告訴界面新聞記者。

       因此多位專家共同表示，目前的科學(xué)證據(jù)尚不足以確認中和抗體水平高的人的機體一定具有抵抗力（新冠**有效）。“‘高水平中和抗體’是一個寬泛的概念，到底多少水平算是高的？與抵抗力相關(guān)的最低中和抗體水平是多少？這些都還沒有答案。”袁良說到。

       陳冬也表示贊同人體免疫系統(tǒng)存在復(fù)雜性，且尚無法構(gòu)建中和抗體水平與**保護效力關(guān)聯(lián)這一觀點，他認為這意味著在相關(guān)試劑開發(fā)中需要一個復(fù)雜的評價體系。對于**保護效力的評估主要還是要依靠大的**三期臨床試驗來支撐，無論是中和抗體檢測只是輔助性的。

       但他同時也表示，檢測**接種后的中和抗體水平的必要性主要是應(yīng)用于了解群體性免疫水平，可以評估大規(guī)模人群的免疫屏障建立情況，在這一點上中和抗體水平是由其科學(xué)依據(jù)的，但對于個體而言確實不能單以中和抗體水平來論之，“是人群概念而不是個體觀念”。

       陳冬還認為，這項檢測對個體而言也并非毫無意義，可以用于評估**接種反應(yīng)和監(jiān)測抗體水平隨著時間推移的變化，從而評估接種者免疫狀態(tài)及提示是否需要增強免疫。“例如一個人一年前的新冠中和抗體水平很高，但是一年后水平很低，如果他現(xiàn)在要去疫區(qū)，便可以考慮再接種一針新冠**來加強保護?；蛘呤且恍┯凶陨砻庖咝约膊〉娜耍赡艹Ｒ?guī)的接種手段無法實現(xiàn)高水平的中和抗體滴度，這時也可以考慮打一針加強針，或是在接種時加大劑量。”陳冬表示。

       據(jù)陳冬介紹，此前也有接種新冠**人員，再出境返回后，檢測出中和抗體水平激增，這也提示其在境外疫情地區(qū)實際上曾被新冠病毒感染。

       不同**所用的技術(shù)不同也會影響抗體水平的評估，丁勝與袁良都提出，不同原理的**接種后產(chǎn)生的抗體譜（不同類型抗體的組成方式）也并不完全相同，因此不同**的“保護性抗體水平”很可能并不完全一樣，這點也會影響中和抗體檢測試劑做出準(zhǔn)確判斷。

       此外，袁良還認為，當(dāng)前對新冠中和抗體檢測試劑盒能否用于指導(dǎo)醫(yī)學(xué)實踐尚存很大爭議。根據(jù)用途不同，檢測試劑可以分為醫(yī)療用途和科研用途兩大類。用于醫(yī)學(xué)用途的檢測試劑需要接受藥監(jiān)部門的監(jiān)管，取得相應(yīng)的注冊和生產(chǎn)文號后方能銷售和使用。而科研用途的檢測試劑基本不在藥證監(jiān)管范圍之內(nèi)，只要符合倫理原則和生物安全規(guī)定即可自由生產(chǎn)、銷售和使用。

       而他認為，就新冠中和抗體檢測試劑盒的研發(fā)原因來看，其應(yīng)該屬于醫(yī)療用途的檢測試劑。在這樣的前提下，其研發(fā)離不開必要的、高于市場需求的醫(yī)學(xué)前提。這就意味著其檢測結(jié)果需要具有明確的、被醫(yī)學(xué)界所接受的、對具體醫(yī)學(xué)實踐的指導(dǎo)價值，也就是說，根據(jù)不同的檢測結(jié)果，醫(yī)生可能選擇不同的醫(yī)學(xué)處置方案，而且這一選擇總體上要利大于弊。

       因此，“中和抗體水平是否能直接與新冠**有效性掛鉤”和“細胞免疫、非中和抗體是否也起到了保護作用”是當(dāng)前是否應(yīng)該批準(zhǔn)使用醫(yī)學(xué)用途的專門的中和抗體檢測試劑所必須面對的問題。

       此外，多位專家還表示出對新冠病毒中和抗體檢測試劑盒的研發(fā)可能會產(chǎn)生的社會倫理問題的擔(dān)憂。袁良認為，在中和抗體檢測面臨的難題尚未得到很好的解決時，一旦批準(zhǔn)其被用于醫(yī)學(xué)用途，很可能導(dǎo)致抗體檢測結(jié)果的濫用和過度解讀。

              “抗體陽性的人很可能過度樂觀而放松了對疫情防控措施的執(zhí)行力度，從而提高了自身感染的風(fēng)險以及因此而造成的社區(qū)傳播的風(fēng)險，因此無論是從個體角度還是公眾健康角度來看都是弊大于利的。”袁良表示。

       界面新聞同時了解到，關(guān)于新冠中和抗體檢測試劑的開發(fā)，近期短時間內(nèi)還將有行業(yè)性的舉措開展。而未來全球的重新開放之路，仍將是困難重重。