臨床上，約80%的乳腺癌檢測(cè)雌激素受體（ER）呈陽(yáng)性，這類乳腺癌細(xì)胞的增殖嚴(yán)重依賴ER。近年來(lái)，由于激素受體的檢測(cè)普及以及新的內(nèi)分泌藥物的臨床應(yīng)用，內(nèi)分泌治療為ER+乳腺癌患者帶來(lái)了臨床獲益。然而，已有的內(nèi)分泌藥物尚存在一些問題，如不能完全抑制ER信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增生；或者由于肌肉注射的給藥方式限制了藥物的臨床應(yīng)用，因此ER+乳腺癌患者亟需新的治療選擇。今天筆者給大家介紹一種新型選擇性雌激素受體降解劑（SERD），作為一款可口服給藥的SERD，給ER+乳腺癌武器庫(kù)增加了新鮮血液。

       什么是SERD？

       SERD是一種小分子，它們通過與癌細(xì)胞表面的雌激素受體相結(jié)合，降低雌激素受體的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)它們被細(xì)胞正常的蛋白降解機(jī)制降解，從而降低雌激素受體水平，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。與抑制雌激素活性的調(diào)節(jié)劑不同，SERD理論上通過介導(dǎo)雌激素受體的降解，能夠更為全面地抑制雌激素受體的功能，并且可能解決雌激素受體突變產(chǎn)生的耐藥性。

       最早獲批的SERD是阿斯利康公司的Faslodex（氟維司群）。這是一款需要通過注射給藥的SERD。由于注射劑型可能限制這類療法的使用范圍，這促使行業(yè)開始尋找一種有效的口服藥物。

       Elacestrant--可口服的新一代SERD

       Elacestrant（艾拉司群）是Radius公司研發(fā)的一款口服選擇性雌激素受體降解劑。2021年1月29日， 2021年1月29日，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)《臨床腫瘤學(xué)雜志》在線發(fā)表了RAD1901-005的研究報(bào)告，探討了Elacestrant治療雌激素受體陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌患者的劑量、有效性和安全性。

       該多中心非盲一期臨床研究于2015年4月～2019年10月從美國(guó)11家醫(yī)院入組雌激素受體陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療失敗的絕經(jīng)后女性57例。主要目標(biāo)為確定Elacestrant的最大耐受劑量和二期臨床研究推薦劑量。該研究原先設(shè)計(jì)為兩步：第一步為Elacestrant膠囊劑量遞增，第二步為Elacestrant膠囊推薦劑量擴(kuò)大患者人數(shù)。隨后追加兩步：第三步為Elacestrant片劑推薦劑量，第四步為Elacestrant片劑推薦劑量用于難治患者，例如CDK4/6抑制劑和氟維司群≥二線治療失敗。第一步確定的Elacestrant推薦劑量為每天1次口服400毫克，直至疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受。

       結(jié)果，50例患者服用了推薦劑量，中位年齡63歲，既往抗癌治療中位三線，其中：CDK4/6抑制劑失?。?6例（52%）；氟維司群失?。?6例（52%）；

       循環(huán)腫瘤基因ESR1突變：25例（50%）。未發(fā)生劑量受限**反應(yīng)。大多數(shù)不良事件嚴(yán)重程度為1～2級(jí)。

       推薦劑量發(fā)生率最高的不良事件：惡心：24例（33.3%）；血甘油三酯增加：6例（25.0%）；血磷減少：6例（25.0%）。

       31例患者的緩解率可評(píng)估，客觀緩解率為19.4%（6例）；

       20例氟維司群失敗患者：15.0%（3例）；

       18例CDK4/6抑制劑失敗患者：16.7%（3例）；

       15例ESR1突變患者：33.3%（5例）。

       47例患者的獲益率可評(píng)估，臨床獲益率為42.6%（20例）；

       23例ESR1突變患者：56.5%（13例）；

       23例CDK4/6抑制劑失敗患者：30.4%（7例）。

       Elacestrant臨床獲益與ESR1突變等位基因百分比成反比。

       研究結(jié)果表明，對(duì)于雌激素受體陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療失敗的絕經(jīng)后女性，每天1次口服Elacestrant400毫克的安全性可接受，單藥具有抗癌活性并確認(rèn)部分緩解。

       SERD賽道情況

       氟維司群是目前唯一獲批的SERD類藥物，但因?yàn)榉S司群注射劑型的不便，限制了很多患者的使用，新一代SERD均為口服劑型。

       羅氏的Giredestrant

       羅氏的Giredestrant（又名GDC-9545）是一種高效的非甾體口服SERD，通過與ER強(qiáng)效結(jié)合，導(dǎo)致ER無(wú)法激活靶向基因的轉(zhuǎn)錄，并促使ER蛋白降解，從而更徹底地阻斷ER信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；這一效果不受ESR1突變狀態(tài)的影響。相較于氟維司群的肌肉注射給藥，Giredestrant口服給藥具有更高的藥物暴露劑量。

       2020年ASCO會(huì)議公布了Giredestrant的Ib期研究結(jié)果。該研究納入了既往接受過≤2種治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者，并被分為了兩組隊(duì)列，其中隊(duì)列A接受Giredestrant（100mg，每日一次）±LHRH激動(dòng)劑方案；隊(duì)列B接受Giredestrant（100mg）+哌柏西利（125mg，21天治療/7天停藥）±LHRH激動(dòng)劑方案。

       截至2020年1月31日，共有88例患者入組，隊(duì)列A有40人，隊(duì)列B有48人。隊(duì)列A和隊(duì)列B中均有58％的患者發(fā)生與Giredestrant相關(guān)的AE，一般為1-2級(jí)，其中隊(duì)列A的3級(jí)AE有疲勞、轉(zhuǎn)氨酶升高和腹瀉事件。

       PK分析表明，Giredestrant與哌柏西利間無(wú)臨床相關(guān)的藥物間相互作用。在可評(píng)估的12例患者中，通過治療前后的配對(duì)活檢，觀察到ER（83%），PR（88%），Ki67（75%）蛋白水平和ER通路標(biāo)志評(píng)分（67%）的降低。A、B隊(duì)列臨床獲益（CR、PR或24周時(shí)或之后首次觀察到疾病進(jìn)展）率分別為55%和81%。在這兩個(gè)隊(duì)列中，先前接受氟維司群治療的患者，以及入組時(shí)可檢測(cè)到的ESR1突變的患者均觀察到臨床獲益。

       除上述研究外，還有包含新輔助治療、用于晚期患者在內(nèi)的多項(xiàng)Giredestrant臨床研究，目前均處在入組階段。其中WO42133是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽、雙臂、II期研究，旨在評(píng)估Giredestrant對(duì)比阿那曲唑（窗口期），以及Giredestrant+哌柏西利對(duì)比阿那曲唑+哌柏西利（新輔助治療階段）用于未經(jīng)治療的絕經(jīng)后ER+/HER2-乳腺癌患者的療效、安全性和PK。這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)入組215例受試者。

       賽諾菲的SAR439859

       賽諾菲也將其名為SAR439859的SERD列為重點(diǎn)開發(fā)項(xiàng)目，在去年召開的研發(fā)日活動(dòng)中，賽諾菲將其稱為未來(lái)治療HR陽(yáng)性乳腺癌的基石。它在治療此前接受過多種療法的患者中已經(jīng)表現(xiàn)出可喜的抗癌活性。

       阿斯利康的AZD9833

       阿斯利康也有一款名為AZD9833的口服SERD，結(jié)果顯示AZD9833在300mg時(shí)，ORR達(dá)20%。3期臨床試驗(yàn)?zāi)壳吧形撮_始招募患者。

       作為目前現(xiàn)有SERD中唯一上市的治療藥物，氟維司群在治療乳腺癌中的抗腫瘤機(jī)制及療效已被廣泛認(rèn)可，但對(duì)比口服制劑，氟維司群需每月肌肉注射給藥且需要低溫保存，這對(duì)于患者來(lái)說多有不便。因此近年來(lái)，科學(xué)家也在努力研發(fā)生物利用度更高、藥代動(dòng)力學(xué)特征更理想且在乳腺癌中具有強(qiáng)效抗雌激素活性的口服SERD類新藥。

       以上介紹的口服SERD新藥均顯示出了令人鼓舞的療效和劑量依賴性的安全性?？诜ERD的治療之路還很年輕，但未來(lái)在乳腺癌領(lǐng)域的應(yīng)用前景值得期待。

       參考來(lái)源：

       1.Lumachi F, et al. World J Biol Chem. 2015 Aug 26;6(3):231-9.

       2.RAD1901-005 (NCT02338349): A Phase I, Multicenter, Open-Label, Multi-Part, Dose-escalation Study of RAD1901 in Postmenopausal Women With Advanced Estrogen Receptor Positive and HER2-Negative Breast Cancer.

       3.Metcalfe C, et al. SABCS 2018 (Abstract P5-04-07).

       4.Jhaveri K, et al. SABCS 2019 (Abstract PD7-05).

       5.Lim et al. ASCO 2020 (Abstract 1023).

       6.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04436744?term=WO42133&draw=2&rank=1.