新藥頻出，膽管癌靶向藥Futibatinib控制率超80%，前景光明

熱門推薦：膽管癌 , FGFR , Futibatinib ,

作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2021-02-22

近日，一款針對FGFR2融合/重排陽性肝內膽管癌患者的新藥futibatinib的全球Ⅱ期臨床試驗中期結果公布，其腫瘤控制率超過80%，對具有FGFR2基因融合或重排的難治性肝內膽管細胞癌患者提供了有意義的臨床益處。

膽管癌靶向藥Futibatinib控制率超80%

肝內膽管癌（iCCA）屬于膽管癌的一種，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%-15%，屬于惡性程度比較高的一種癌癥。該病早期無明顯臨床癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已失去手術時機，而未行手術治療者預后極差。因此，亟需有效治療藥物。近日，一款針對FGFR2融合/重排陽性肝內膽管癌患者的新藥futibatinib的全球Ⅱ期臨床試驗中期結果公布，其腫瘤控制率超過80%，對具有FGFR2基因融合或重排的難治性肝內膽管細胞癌患者提供了有意義的臨床益處。

FGFR與膽管癌

FGFR基因編碼成纖維細胞生長因子受體，在腫瘤細胞增殖、存活、遷移和血管生成中發(fā)揮著重要作用。FGFR基因的融合/重排、易位和拷貝數(shù)擴增變異均可能導致多種癌癥的發(fā)生。在膽管癌中，9%-14%的患者攜帶FGFR2基因融合，是名副其實的"明星"靶點。

Futibatinib是一種新型的高度選擇性、強效不可逆共價結合的FGFR1-4小分子抑制劑，F(xiàn)GFR2融合在iCCA中發(fā)生率為10％-20％。有這些突變的患者的5年生存率為24％，目前針對晚期患者，一線化療后，尚無標準治療方案。

此次公布的FOENIX-CCA2研究旨在評估futibatinib對于具有FGFR2基因融合/重排的肝內膽管細胞癌患者中的療效、安全性以及其對患者生活質量的影響。該研究納入103例具有FGFR2融合/重排、不可切除/轉移性肝內膽管細胞癌患者，這些患者在接受包括吉西他濱-順鉑在內的≥1線的系統(tǒng)治療后出現(xiàn)疾病進展。

所有患者接受口服futibatinib 20 mg，每日一次，直至疾病進展/無法耐受。研究主要終點為ORR，根據(jù)獨立影像學委員會（ICR）和RECIST v1.1標準評估。次要終點包括：疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、無進展生存期（PFS）、安全性和患者報告的結果（PROs）。還進行了ORR亞組分析（每個基線人口特征、基因融合伙伴，以及是否存在其他分子改變，如TP53）。

研究結果：

1. 一般人群與亞組人群之間的反應一致。

該研究預設的中期分析報告了67例患者的數(shù)據(jù)，這些患者的隨訪時間至少為6個月，其中，54%的患者為白人，24%為亞裔，55%的患者接受了≥2線的治療，82%的患者有FGFR2基因融合的腫瘤，而在15例患者中有基因融合伙伴BICC1。

2. 中期分析中報告的ORR為37.3%，DCR為82.1%，中位DoR為8.3個月。

在所有評估的亞組患者中均發(fā)生了客觀緩解，并且在基線特征上一致，包括年齡、FGFR2融合伙伴（BICC1：33.3%）或存在另一種基因突變（TP53；16.7%）。值得注意的是，在年齡≥65歲的亞組患者中觀察到的ORR為57.1%。

3. 使用futibatinib治療的中位PFS為7.2個月。

4.最常見的治療相關不良事件（TRAEs）包括高磷血癥（81%）、腹瀉（37%）和口干（33%）。沒有4/5級的TRAEs被報告。55%的患者采用了劑量中斷、51%的患者采用劑量減少的不良反應管理策略，1例患者因病情惡化而停止了治療。在273天（13個周期）的治療中，優(yōu)勢保持穩(wěn)定。

研究者認為，futibatinib在具有FGFR2融合/重排的難治性膽管細胞癌患者中可提供持久的客觀緩解，包括各個治療亞組。此外，不良事件可控，由專業(yè)人員評估的生活質量在整個治療過程中保持不變。

目前針對FGFR靶點的研究比較激烈，除上述futibatinib外，多款新藥輪番面世，肝內膽管癌靶向治療未來可期。

Derazantinib：針對FGFR2融合，突變/擴增均有效， DCR高達83%

Derazantinib是一種實驗性、口服給藥的FGFR激酶家族小分子抑制劑，對FGFR1、2、3具有很強的活性。因此，該藥被稱為泛FGFR(panFGFR)激酶抑制劑。在一項單臂Ⅱ期研究(NCT01752920)中，共納入44例肝內膽管癌患者，非隨機分為三組，F(xiàn)GFR2融合組(N=29)、FGFR突變/擴增組(N=6)和無FGFR基因異常組(N=9)。研究結果顯示，F(xiàn)GFR2融合組、FGFR突變/擴增組ORR分別為21%和0%；FGFR2融合組、FGFR突變/擴增組DCR分別為83%和67%，沒有FGFR2異常的患者DCR為22%；FGFR2融合組、FGFR突變/擴增組mPFS分別為5.7和6.7個月。

TAS-120：泛FGFR抑制劑，解決FGFR耐藥

TAS-120為高選擇性不可逆的泛FGFR抑制劑，解決FGFR靶向耐藥。獲得FDA授予孤兒藥稱號。在I期試驗中，該藥治療28例FGFR2融合膽管癌患者的ORR為25%，DCR達到79%。其中4例患者對infigratinib或者其他FGFR2 抑制劑耐藥，接受TAS-102治療后，2例患者產(chǎn)生了部分反應，另外2例患者病情穩(wěn)定，持續(xù)了5~17個月。

BGJ398治療膽管癌控制率高達83%

在II期臨床試驗中，納入61例FGFR信號通路激活的膽管癌患者，主要是FGFR2基因融合突變的患者（48例）。如果單獨計算FGFR2融合突變的患者，有效率為18.8%；控制率為83.3%。

膽道腫瘤作為惡性程度很高的一種腫瘤，侵襲性強、預后差，很多患者在確診時已失去手術機會。晚期膽管癌系統(tǒng)治療方案極其匱乏，一線標準化療的客觀緩解率（ORR）僅15-26%，常發(fā)生耐藥，且無標準二線治療方案。因此，對于膽管癌新藥開發(fā)尤為重要。所幸膽管癌近幾年的發(fā)展可謂是突飛猛進，新藥頻出，我們也期待這些藥物能夠帶來更好的結果，早日造?；颊?。

參考來源：

1.MO - Furuse I, Goyal L, Meric-Bernstam F, et al. Efficacy, safety, and quality of life (QoL) with futibatinib in patients (pts) with intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) harbouring FGFR2 fusions/rearrangements: FOENIX-CCA2. ESMO Asia Virtual Congress 2020 (20-22 November).

2.https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-asia-virtual-congress-2020/efficacy-safety-and-quality-of-life-qol-with-futibatinib-in-patients-pts-with-intrahepatic-cholangiocarcinoma-icca-harboring-fgfr2-fusions.

3.Vogel A, Sahai V, Hollebecque A, et al. FIGHT-202: a phase 2 study of pemigatinib in patients (pts) with previously treated locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma (CCA). Presented at: 2019 ESMO Congress; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA40.

4.Javle M, Lowery M, Shroff RT, et al. Phase II study of BGJ398 in patients with fgfr-altered advanced cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(3):276-282. doi:10.1200/JCO.2017.75.5009.