本周二（2月9日），美國食品和藥物管理局（FDA）ODAC專家咨詢小組以10票對0票的投票結(jié)果一致對默沙東I-O巨星Keytruda的加速批準表示反對，投票通過了“美國FDA應該推遲決定默沙東Keytruda（pembrolizumab）在三陰性乳腺癌（TNBC）適應癥中尋求擴大標簽的申請，直到該公司能夠提供更多三期臨床試驗KEYNOTE-522的數(shù)據(jù)”。
這標志著這家制藥巨頭受到了罕見的冷落，而這一冷落早在周二的會議召開之前就已經(jīng)明確發(fā)出了信號。實際上就在上周，美國FDA的工作人員就對KEYNOTE-522的研究結(jié)果進行了否定性的評價，他們對此表示懷疑，并指出無論是研究的設(shè)計還是結(jié)果都不支持在高危早期TNBC患者的輔助治療中批準抗PD-1療法。所有10位小組成員都同意美國FDA的評估，即默克應該等待KEYNOTE-522的更明確的數(shù)據(jù)。
這項隨機試驗KEYNOTE-522比較了Keytruda與安慰劑在新輔助治療環(huán)境中聯(lián)合化療，以及在輔助治療環(huán)境中作為單一療法，在1174例高危早期TNBC患者中的療效。共同的主要終點是病理完全應答率（pCR）和無事件生存率（EFS），而總生存率（OS）被評估為主要的次要目標。2019年公布的KEYNOTE-522第一次中期分析數(shù)據(jù)顯示，與單純化療相比，Keytruda加入化療后實現(xiàn)pCR的TNBC患者數(shù)量顯著增加，比率分別為64.8%和51.2%，治療差異為13.6%。
最近的中期分析數(shù)據(jù)顯示，Keytruda治療組和安慰劑組的pCR率分別為63%和55.5%，基于所有隨機患者的比率差異“僅為7.5%”。美國FDA專家認為，無論腫瘤PD-L1狀態(tài)如何，新輔助劑Keytruda的pCR僅顯示出“微小改善”，具有“值得懷疑的臨床意義”。此外，EFS終點未達到其預先規(guī)定的統(tǒng)計顯著性閾值，且仍不成熟；OS終點無法正式測試，而且還不成熟。下一次中期分析數(shù)據(jù)預計將在2021年第三季度公布。
與此同時，美國FDA工作人員還指出，與安慰劑相比，接受Keytruda治療的患者出現(xiàn)免疫介導的不良事件（AEs）或輸液反應的人數(shù)更多。此外，接受默沙東藥物治療的患者中有4例死亡。評審人員認為，這可能是由于免疫介導所致的不良事件。”添加Keytruda與免疫介導的AEs增加導致的**增加有關(guān)，其中一些AEs可能是嚴重的、不可逆的，并且/或者需要對可能治愈的或者其他健康的患者進行終生藥物治療。
2019年，美國FDA批準羅氏Tecentriq（atezolizumab,阿替利珠單抗）與化療聯(lián)合用于PD-L1陽性、不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC的成人患者。Tecentriq在2020年第四季度的銷售額為7.23億瑞士法郎（8.01億美元），比前一年同期增長了25%。默沙東緊追其后，2020年11月，Keytruda獲得了美國FDA對其首 個乳腺癌適應癥的批準，當時美國FDA批準將其與化療聯(lián)合使用，以治療局部復發(fā)、不可切除或轉(zhuǎn)移性TNBC的患者，這些患者的腫瘤表達PD-L1，其綜合陽性分為10分或更高。默沙東目前正在尋求拓寬標簽，將治療高危、早期TNBC的患者包括在內(nèi)，在新輔助治療中聯(lián)合化療，并作為單一藥物用于術(shù)后輔助治療。美國FDA已將該適應癥審批目標行動日期定為3月29日。
默沙東指出，KEYNOTE-522研究達到了pCR的雙重主要臨床終點之一。該公司全球臨床開發(fā)主管羅伊·貝恩斯（Roy Baynes）表示，“盡管公司對今天會議的結(jié)果感到失望，但我們相信Keytruda能夠幫助滿足這些患者尚未得到滿足的醫(yī)療需求。默沙東對迄今為止的KEYNOTE-522結(jié)果‘充滿信心’，包括pCR率以及‘令人鼓舞的’臨時EFS數(shù)據(jù)，并且將繼續(xù)與美國FDA合作審查我們的申請。”
其實在投票之前，領(lǐng)導咨詢小組的美國FDA腫瘤卓越中心主任理查德·帕茲杜爾（Richard Pazdur）博士曾親自告誡過默沙東，因該公司基本上希望并猜測KEYNOTE-522研究在統(tǒng)計上會證明是積極的，所以把加速審批置于數(shù)據(jù)之前。評審人員說，“美國FDA多次向默沙東表達了對KEYNOTE-522試驗設(shè)計和結(jié)果的擔憂，并不鼓勵提交這一營銷申請。”并且在2016年的一次會議上，該機構(gòu)曾聲明，“提議的pCR率提高15%的目標可能不足以預測早期TNBC患者長期預后的改善。”
就連專家組中的消費者權(quán)益倡導者也投了“不通過”票，決定等待更多試驗結(jié)果，因為他們注意到該治療方案對患者的**程度很高，但其益處尚不確定，對于患者合理希望達到的效果，他們?nèi)匀灰粺o所知。
病人代表娜塔莉·波蒂斯（Natalie Portis）表示：“盡管美國FDA表示讓我們等待審批完成吧，但我有點困惑，為什么要這么匆忙。”一些專家組成員的觀點是，他們需要看到生存益處的“確鑿證據(jù)”，而不是默沙東提供的預測。
這次投票在許多方面都是一次了不起的會議。ODAC通常會對一種藥物進行上下投票——通常會在藥品監(jiān)管機構(gòu)的熱切支持下大力支持開綠燈——而不是要求一家制藥公司簡單地等待更成熟的數(shù)據(jù)。這次投票也回避了一個問題，即為什么默沙東會決定加速審批，盡管美國FDA明確指出他們在朝著錯誤的方向前進。
或許，默沙東已經(jīng)習慣了用他們的Keytruda/化療組合取勝，所以選擇快速推進，期待著以往經(jīng)驗幫他們沖過審批。相反，隨著他們資深的首席問題官（CSO）羅杰·帕爾穆特（Roger Perlmutter）的離開，首席執(zhí)行官（CEO）肯·弗雷澤（Ken Frazier）即將退休，此次加速審批失敗事件似乎標志著一個令人不安的跡象，表明這家世界頂級藥品專營公司也面臨困惑。
其實默沙東于2020年5月提交了這項申請，遠遠早于帕爾穆特博士最近退休。默沙東稱：“我們之所以提交這項申請，是因為這一患者群體的大量需求沒有得到滿足，也是因為我們和該領(lǐng)域的其他專家堅信數(shù)據(jù)的力量。”
參考來源：
1.UPDATED: FDA panel admonishes Merck with a gentle — and rare — slapdown for rushing its pitch on an accelerated OK for adjuvant Keytruda in TNBC
2.Merck & Co. fails to secure FDA panel backing for adjuvant Keytruda in TNBC
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