近年來，ADC藥物發(fā)展迅猛，在乳腺癌治療領(lǐng)域起到舉足輕重的作用。今天我們就來盤點下2020年ADC藥物在乳腺癌治療領(lǐng)域的研究進展。

       生物導(dǎo) 彈ADC

       將靶向特定抗原的抗體，通過連接子與藥物載荷連接在一起，被譽為能夠精準靶向腫瘤細胞的"生物導(dǎo) 彈"--抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。雖然這一理念早在1913年就被提出，然而直到2000年，F(xiàn)DA才首次批準ADC藥物Gemtuzumab Ozogamicin Mylotarg(Pfizer)批準上市，用于CD33陽性急性髓系白血病的治療。隨后ADC藥物逐漸從血液腫瘤向?qū)嶓w瘤開拓，乳腺癌便是研發(fā)進展較快的實體瘤。

       HER2+乳腺癌領(lǐng)域

       T-DM1

       T-DM1（赫賽萊）是由抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1（一種抗腫瘤微管抑制劑，其作用比紫杉烷和長春花生物堿更強效）通過不可裂解的硫醚連接子連接而成，是乳腺癌領(lǐng)域內(nèi)的首 個ADC類藥物。

       2013年，F(xiàn)DA批準T-DM1上市，用于治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，成為全球首 個獲批的單藥治療實體瘤的抗體藥物偶聯(lián)物。2020年1月，國家藥品監(jiān)督管理總局正式批準創(chuàng)新靶向藥物赫賽上市。這是中國上市的第一個也是目前唯一一個HER2靶向與化療偶聯(lián)的ADC產(chǎn)品。

       經(jīng)典研究--KATHERINE研究

       研究設(shè)計：該研究為一項國際多中心Ⅲ期研究，旨在評估以T-DM1替代曲妥珠單抗作為新輔助治療后殘留浸潤性疾病患者的輔助治療方案。研究共納入1486例含曲妥珠單抗方案新輔助治療后未達病理學完全緩解（pCR）的HER2+乳腺癌患者，1:1隨機入組，接受14周期T-DM1治療或14周期曲妥珠單抗治療。主要研究終點為無侵襲性疾病生存期

       （iDFS），次要研究終點為無病生存期。

       （DFS）、總生存期（OS）、遠處復(fù)發(fā)間期（DRFI）以及安全性。

       2020 ASCO最新結(jié)果：該研究亞組通過分析PIK3CA突變，HER2表達水平以及免疫標志物相關(guān)指標，探討生物標志物表達水平與抗HER2靶向治療結(jié)局的關(guān)系。結(jié)果顯示，PIK3CA突變狀態(tài)并不影響曲妥珠單抗或T-DMI的治療結(jié)局；PD-L1、CD8、Teff等所有參與評估的生物標志物水平均不影響T-DM1的治療獲益。另外通過后續(xù)T-DM1的強化，經(jīng)新輔助治療后、有殘留浸潤性癌病灶的這一部分人群，獲得了非常好的DFS延長以及更好的療效。

       DS-8201

       作為新一代ADC類藥物，DS-8201雖同樣以曲妥珠單抗為載體，但與T-DM1相比，其有效載荷與連接鍵卻大不相同，這也決定了DS-8201所能帶來的突破性療效獲益。

       2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，F(xiàn)DA正式批準DS-8201用于HER2陽性乳腺癌的后線治療。

       2020年5月18日，阿斯利康和第一三共聯(lián)合宣布，雙方共同開發(fā)的DS-8201獲得美國FDA授予的突破性療法（BTD）認定，用于治療HER2突變的鉑類治療中或治療后疾病進展的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

       2021年1月15日，F(xiàn)DA批準DS-8201擴展適用范圍，用于經(jīng)曲妥珠單抗治療的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌患者。

       Destiny-Breast 01研究

       Destiny-Breast01是一項開放標簽、單臂、多中心的II期臨床研究，旨在評估DS-8201在經(jīng)T-DM1治療后進展經(jīng)病理學確認的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者中的療效和安全性。主要研究終點是獨立評審委員會評估的ORR，關(guān)鍵次要終點包括DCR、CBR、DoR、PFS、OS以及安全性。

       2020 SABCS最新結(jié)果（摘要號：PD 03-06）：相較于先前數(shù)據(jù)，本次中位隨訪時間延長了9.4個月，DS-8201單藥治療中位經(jīng)治線數(shù)多達6線的HER2+晚期乳腺癌，ORR仍高達61.4%，DCR為97.3%，DoR達20.8個月，中位PFS延長到19.4個月，目前OS數(shù)據(jù)成熟度約35%，12個月時OS率85%，18個月時OS率74%，中位OS估計為24.6個月，安全性數(shù)據(jù)與既往報道相一致。

       ARX788

       ARX788是Ambrx/浙江醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)的HER2定點偶聯(lián)ADC藥物，ARX788的定點偶聯(lián)工藝采用美國Ambrx公司的專有技術(shù)，首創(chuàng)利用非天然氨基酸插入蛋白質(zhì)，p-acetyl phenylalanine（pAF），通過肟鍵偶聯(lián)毒素AS269，實現(xiàn)毒素在單抗分子上的精確偶聯(lián)。

       與T-DM1相比，ARX788的工藝控制和藥物穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝等具有很好的優(yōu)勢。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予ARX788快速通道認定。ARX788將作為單藥用于已接受過一種或多種抗HER2治療的晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。

       在2020CSCO大會上，報道了一項單中心、開放、劑量遞增的1a期臨床研究，旨在評價ARX788單藥治療HER2陽性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和藥代動力學特征。

       研究共入組59例HER2陽性晚期乳腺癌患者，94.9%的患者為HER2陽性，5.1%的患者為HER2低表達，所有患者均經(jīng)歷過曲妥珠單抗治療，54.2%患者經(jīng)歷過拉帕替尼治療，22.0%患者經(jīng)歷過拉帕替尼治療。結(jié)果顯示，隨著劑量的遞增，ORR更好，1.5mg/kg組的ORR達到了68.4%，DCR100%，無DLT發(fā)生。既往使用過TKI治療的患者ORR也達到了44.7%。截止2020年8月11日，其中17例患者仍在治療中，其中0.88 mg/kg Q3W組的一名受試者已經(jīng)接受了937天的治療。大多數(shù)患者停藥后依然保持長期、持續(xù)的療效。ARX788展現(xiàn)了巨大的潛力。

       三陰性乳腺癌（TNBC）領(lǐng)域

       TNBC因其異質(zhì)性較強缺乏有效治療靶點，且預(yù)后極差，治療效果長期難以改變，而新一代ADC類藥物IMMU-132的出現(xiàn)與令人信服的相關(guān)研究進展則為TNBC患者帶來了新希望。

       IMMU-132

       IMMU-132是由伊立替康的活性代謝物SN-38與靶向滋養(yǎng)層抗原2（Trop2）的人源化單克隆抗體結(jié)合而成。在作用機制方面，IMMU-132的人源化單克隆抗體首先靶向作用于人Trop2，通過連接物裂解，SN-38被釋放到腫瘤細胞內(nèi)和腫瘤微環(huán)境中，從而向偶聯(lián)物未結(jié)合的旁鄰細胞內(nèi)輸送治療濃度的藥物，發(fā)揮抗腫瘤作用。

       2020年4月22日，IMMU-132獲得FDA加速批準，用于三線及以上轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌，成為首 個上市的Trop-2靶向藥物。

       該獲批是基于ASCENT研究，IMMU-132在三陰乳癌后線臨床研究的優(yōu)異結(jié)果，直接綠燈通行，成功上市。TROP2靶點的藥物在各癌種數(shù)據(jù)中也相繼報道，泛癌種治療趨勢逐漸成型。

       ASCENT研究

       ASCENT研究是一項國際多中心、開放標簽、隨機、平行組、III期試驗，入組了529例既往接受過至少2種化療（包括紫杉醇）的復(fù)發(fā)難治轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者，分別給予IMMU-132（SG，n=267，10mg/kg，第1,8天給藥，21天為一個周期），以及醫(yī)生選擇的治療化療方案（TPC，艾日布林、卡培他濱、吉西他濱或長春瑞濱，n=262），直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受**。

       研究的主要終點是未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的PFS，次要終點包括全部患者的PFS、OS、ORR、DoR、產(chǎn)生應(yīng)答的時間（TTR），安全性（接受1劑藥物以上的全部患者）。

       SG組中位PFS為5.6個月（4.3~6.3），醫(yī)生選擇治療方案組（TPC）為1.7個月（1.5~2.6），SG組可使疾病進展風險降低59%（HR=0.41, 95% CI：0.32~0.52，p＜0.0001）。患者按照年齡、種族、既往療法、地區(qū)、是否接受過PD-1/PD-L1、是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移分層后，也能觀察到降低PFS改善的獲益。

       在次要終點方面，SG組相比TPC組改善了患者OS（12.1 vs 6 .7個月)，患者死亡風險降低52%（HR=0.48, 95% CI：0.38~0.59，p＜0.0001）。SG組的ORR為35%（82/235），TPC組僅為5%（11/233）。

       總之，ASCENT研究證明IMMU-132可以成為經(jīng)治轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者的治療新標準。

       多年以來，在乳腺癌治療領(lǐng)域，曲妥珠單抗獨領(lǐng)風騷。然而近年來ADC藥物的不斷發(fā)展，HER2陽性乳腺癌治療布局日新月異。就HER2+乳腺癌與TNBC這兩大分支來看，多種ADC類藥物在2020年乳腺癌中的研究推進均有不俗表現(xiàn)。但由于ADC的設(shè)計和生產(chǎn)過程復(fù)雜，需要對多個部件進行優(yōu)化，導(dǎo)致了ADC的發(fā)展之路并不順利，依然存在巨大的改良發(fā)展空間。ADC藥物目前面臨的諸多挑戰(zhàn)包括：安全穩(wěn)定性、均一同質(zhì)性、腫瘤特性性抗原的發(fā)現(xiàn)等，這些都是目前研發(fā)人員在努力解決的問題。

       事實上，目前的ADC藥物已經(jīng)為患者帶來不錯的療效，新一代的ADC藥物未來可期。

       參考來源：

       1.Von Minckwitz G , Huang C S , Mano M S , et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer.

       2.https://www.targetedonc.com/view/phase-3-study-initiated-to-explore-adjuvant-trastuzumab-deruxtecan-in-her2-breast-cancer.

       3.Schmid P, Adams S, Rugo H S, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer.

       4.Goldenberg DM, Cardillo TM, Govindan SV, et al. Trop-2 is a novel target for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC).