Ceralasertib（AZD6378，1，圖一），阿斯利康旗下一款新型口服活性ATR激酶抑制劑，目前作為多種腫瘤疾病的藥物已經(jīng)進(jìn)入I/II期臨床研究。為了滿足臨床研究及后續(xù)臨床需求，研究人員一直在開發(fā)Ceralasertib的高效合成工藝，讓我們一起來看一下。
圖一 Ceralasertib及其合成工藝
Ceralasertib的原始合成工藝如圖一所示，包括9步驟反應(yīng)。通過分析可以發(fā)現(xiàn)，如果使用Minisci將中間體酸2一步轉(zhuǎn)化為中間體嘧啶3，可將工藝路線縮短3步，從而大大提高合成效率。
圖二 使用經(jīng)典Minisci反應(yīng)條件探索工藝
基于以上Minisci工藝設(shè)想，研究人員嘗試了經(jīng)典Minisci反應(yīng)條件，結(jié)果如設(shè)想，雖然只拿到了11%的產(chǎn)率，但證明了基于Minisci反應(yīng)的工藝路線的可行性。
Minisci反應(yīng)為含雜芳環(huán)的親核烷基化反應(yīng)，其經(jīng)典Minisci反應(yīng)條件需要使用過硫酸鹽（如K2S2O8）等氧化劑來促進(jìn)羧基化合物脫羧形成烷基自由基，以及需要使用Br?nsted或Lewis酸來提高雜芳環(huán)的親電性。近年來，光催化的Minisci反應(yīng)被成功開發(fā)，由于光反應(yīng)更符合綠色工藝開發(fā)需求，受到了很大的關(guān)注。
圖三 基于Sherwood方法學(xué)的Minisci反應(yīng)初探
因此，研究人員首先基于Sherwood方法學(xué)研究的Minisci反應(yīng)條件，對中間體2向中間體3的條件進(jìn)行了初步嘗試。在嘗試中，研究人員首先根據(jù)Sherwood方法學(xué)研究，將中間體2轉(zhuǎn)化為活性酯6；然后在光催化條件下（450 nm藍(lán)光）成功將活性酯6轉(zhuǎn)化為中間體3，產(chǎn)率為25%（圖三）。
圖四 中間體6的合成工藝
其中，中間體6的合成如圖四所示：中間體2首先在草酰氯條件下轉(zhuǎn)化為酰氯，然后在堿性條件下與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺縮合得到化合物6。
圖五 Minisci反應(yīng)添加劑優(yōu)化
根據(jù)文獻(xiàn)給出的反應(yīng)機(jī)理，酸性添加物對 Minisci反應(yīng)影響較大。因此，研究人員首先探索了不同的酸性添加物，但發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)酸性反而會降低反應(yīng)產(chǎn)率（圖五A）。進(jìn)一步的探索發(fā)現(xiàn)，酸性添加物并非該反應(yīng)的關(guān)鍵因素，在該反應(yīng)中使用弱堿性的DIPEA反而可以獲得較高的收率（圖五B）。研究人員推測，Sherwood文獻(xiàn)條件下，酸性添加物的作用可能是用于堿性雜環(huán)的質(zhì)子化，降低其堿性；而此工藝原料2,4-二氯嘧啶堿性較弱，因此不需要酸性添加物。
圖六 LED-NMR監(jiān)測優(yōu)化反應(yīng)
隨后，研究人員還嘗試了連續(xù)光反應(yīng)條件的摸索。使用3當(dāng)量的2，4-二氯嘧啶，以DIPEA做為添加劑，分別檢測產(chǎn)物3和副產(chǎn)物4的變化。結(jié)果顯示，3當(dāng)量的2，4-二氯嘧啶可以提高產(chǎn)率，延長光照反應(yīng)時(shí)間會導(dǎo)致過度氧化的副產(chǎn)物4增加（圖六）。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，上述反應(yīng)體系當(dāng)原料轉(zhuǎn)化率達(dá)到50%后，反應(yīng)速率會顯著下降。
圖七 光敏劑氧化還原半波電位測試
一般地，半波氧化電勢高的光敏劑有助于提高反應(yīng)速率。因此，接下來，研究人員測試和探索了多種光敏劑劑光敏劑與添加物的氧化還原半波電位。結(jié)果顯示，采用半波還原電勢高的光敏劑3DPA2FBN，可在13min獲得最高的反應(yīng)產(chǎn)率。但添加DIPEA后，雖然可以將半波還原電勢提高到-1.92V (vs SCE)，但副反應(yīng)產(chǎn)物會增多，產(chǎn)率會下降到21%。
圖八 3DPA2FBN和4CzIPN-DIPEA反應(yīng)條件對比
研究人員進(jìn)一步對比了3DPA2FBN和4CzIPN-DIPEA條件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3DPA2FBN條件下反應(yīng)的速率更高，且過氧化副產(chǎn)物明顯減少（圖八）。
圖九 連續(xù)光反應(yīng)示意圖及其條件優(yōu)化
連續(xù)光反應(yīng)示意圖如圖九所示，利用該設(shè)計(jì)和上述研究結(jié)果，研究人員對反應(yīng)條件進(jìn)行了再次系統(tǒng)優(yōu)化。最后確定的最優(yōu)條件為：2.5當(dāng)量2.4-二氯嘧啶、25Vol. DMSO、1mol% 3DPA2FBN、停留時(shí)間為33min，小試單次反應(yīng)規(guī)模成功達(dá)到250g，并成功將產(chǎn)率從24%提高到58%（圖九）。
總而言之，此次工藝開發(fā)使用光催化的Minisci反應(yīng)策略，成功縮短了新型腫瘤藥物Ceralasertib的合成路線，并通過系統(tǒng)地優(yōu)化提高了產(chǎn)率。研究人員指出，使用該策略，借助光反應(yīng)生產(chǎn)裝置，可實(shí)現(xiàn)中間體3每天6.6KG生產(chǎn)，為Ceralasertib的生產(chǎn)提供了強(qiáng)有力的保障。
參考文獻(xiàn)：
1. Development and Proof of Concept for a Large-Scale Photoredox Additive-Free Minisci Reaction, 2020;
2. Development and Scale-up of a Route to ATR Inhibitor AZD6738, 2019;
3. Discovery and Characterization of AZD6738, a Potent Inhibitor of Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad3 Related (ATR) Kinase with Application as an Anticancer Agent,2018.
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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