奧希替尼，是近年來“替尼類”藥物家族中受關(guān)注度較高的品種之一。它有很多光環(huán)，如“首 個上市的3代EGFR抑制劑”、“阿斯利康研發(fā)最快的項目之一”、“不到3年完成臨床到上市”、“由2線晉升為1線治療”、“上市5年年銷實現(xiàn)30億美元”，等等。那么，奧希替尼都有怎樣的技術(shù)特點？又有怎樣的臨床特征？本文將盡可能地多做介紹。
未解決的臨床需求
甲磺酸奧希替尼（Osimertinib mesylate），開發(fā)公司為英國的阿斯利康，為不可逆EGFR-T790M抑制劑，基于II期臨床的客觀緩解率和持續(xù)應(yīng)答時間等數(shù)據(jù)，獲FDA快速批準(zhǔn)上市，用于治療接受EGFR-TKI治療后EGFR-T790M突變的NSCLC。2015年獲批，2017年全球銷售額近10億美元，2019年全球銷售額＞30億美元。
PS：T790M突變是指EGFR20號外顯子中第790氨基酸位點的蘇氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代，即T790M，基因水平表現(xiàn)是ACG突變成ATG；T790M改變EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)型，TKIs與EGFR結(jié)合障礙導(dǎo)致耐藥。
知識產(chǎn)權(quán)布局與國內(nèi)注冊狀態(tài)
奧沙替尼的核心化合物專利，其PCT申請的國際公開號為WO2013014448A1（申請日2012.07.25），已在美國、日本、中國獲得授權(quán)；US公開號為US8946235B2，CN公開號為CN104109151A/CN10410916A/CN103702990B（申請日2012.07.25）。
除化合物專利外，當(dāng)前的制劑專利國際公開號為WO2015101791A1（申請日2015.01.02），適應(yīng)癥專利國際公開號為WO2015150826A1（申請日為2015.04.02）。
該品種的國內(nèi)藥品注冊，原研公司阿斯利康最早于2014年6月申請化藥進(jìn)口IND，并在這之后相繼以5類藥、2類藥分別進(jìn)行申報注冊，但至今尚無國內(nèi)制藥公司對該品種進(jìn)行仿制注冊申報。
奧希替尼臨床前數(shù)據(jù)特點
在EGFR重組酶實驗中，奧希替尼對L858R/T790M和L858R型EGFR的IC50分別為1、12nmol·L-1，對野生型EGFR的活性極低，對L858R/T790M型EGFR有效率比野生型EGFR高近200倍。
在PC9（19Del）或H1975（L858R/T790M）的小鼠異種移植模型中，每日給予1次奧希替尼以劑量依賴性方式誘導(dǎo)腫瘤明顯縮小。在這兩種模型中，以2.5mg·kg-1·d-1的劑量時開始觀察到腫瘤縮小，5mg·kg-1·d-1的奧希替尼組與6.25mg·kg-1·d-1的吉非替尼組相比，吉非替尼組小鼠的腫瘤縮小速度較慢并且在90d后腫瘤再次出現(xiàn)增長，而奧希替尼組的腫瘤在觀察期內(nèi)持續(xù)縮小且沒有出現(xiàn)反彈。
體外藥動，對體外人肝細(xì)胞（肝微粒體）代謝作用廣泛，血漿蛋白結(jié)合率較高。藥物相互作用，對相關(guān)的細(xì)胞色素P450酶系的IC50值為uM級別；安全性評價，hEGR的IC50值為微摩爾級別，Ames和微核試驗均為陰性。
另，雖然胰島素樣生長因子1受體和胰島素受體在其激酶結(jié)構(gòu)域中也具有甲硫氨酸，類似于T790M EGFR受體，但奧希替尼及其代謝產(chǎn)物對該受體家族沒有活性。
奧希替尼臨床數(shù)據(jù)特點
AURA/AURA2：針對411例（67.9％為EGFR19外顯子缺失，28.7％則為L858R突變）至少接受1次EGFR抑制劑治療的EGFR-T790M突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗顯示，397名患者中ORR為61％，客觀反應(yīng)人數(shù)為242名，其中有240人出現(xiàn)部分應(yīng)答（PR），2人出現(xiàn)完全應(yīng)答（CR）。
AURA3：奧希替尼對比鉑類聯(lián)合培美曲塞化療治療經(jīng)一線EGFR-TKI治療后進(jìn)展的NSCLC的隨機III期臨床，結(jié)果顯示419例T790M突變患者（2:1隨機分配至治療組和鉑類聯(lián)合培美曲塞化療組），奧希替尼組較培美曲塞化療組PFS明顯改善，分別為10.1vs4.4個月，ORR也明顯優(yōu)于化療組，分別為71%vs31%，中位緩解持續(xù)時間奧希替尼組達(dá)到9.7個月，而化療組僅為4.1個月。奧希替尼最常見的相關(guān)不良反應(yīng)為腹瀉（29%）和皮疹（28%），≥3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為6%，明顯低于化療組34%。此外，在AURA3研究腦轉(zhuǎn)移亞組分析中，伴有CNS轉(zhuǎn)移的患者116例，其中可評估療效患者46例；奧希替尼組的ORR和中位DOR分別為70%和8.9個月，明顯優(yōu)于化療組的31%和5.7個月。表明奧希替尼是具有CNS轉(zhuǎn)移的EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的首選治療方案，可以避免全腦放射造成的認(rèn)知功能障礙。
在臨床試驗中，奧希替尼表現(xiàn)了較好的耐受性，其不良反應(yīng)發(fā)生率要明顯低于第1、第2代EGFR-TKI；在240mg/d劑量下，沒有觀察到中毒反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)發(fā)生率為腹瀉（42%），皮疹（41%），皮膚干燥（31%），神經(jīng)**（25%），4.4%的病人因為耐受性原因，減少給藥劑量或終止治療。導(dǎo)致劑量減少或者治療中斷的主要原因是QT間期延長（2.2%）和嗜中性白血球減少癥（1.9%）；嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為2%，主要是導(dǎo)致肺炎和肺栓塞。
曾經(jīng)的同期競品-Rociletinib（CO1686）
奧希替尼的早期競爭對手，并非我國國內(nèi)的阿美替尼、艾維替尼、艾氟替尼，而是Clovis Oncology Inc開發(fā)的Rociletinib（CO1686），但可惜的是，其在數(shù)據(jù)方面一直未能突破奧希替尼。如奧希替尼I期臨床的AURA試驗ORR達(dá)77%，中位PFS為19.3月；而Rociletinib的I/II期TIGER-X研究數(shù)據(jù)顯示，46名有T790M突變患者的ORR為59%，且主要不良反應(yīng)是高血糖。且由于在數(shù)據(jù)方面整體未能趕超奧希替尼，在最后的NDA階段，F(xiàn)DA咨詢委員會以12:1的投票結(jié)果否決了Rociletinib的上市申請。
上市后的臨床試驗進(jìn)展
奧希替尼自上市至今，臨床試驗一直沒有中斷，比如在我國國內(nèi)原研公司阿斯利康仍在進(jìn)行著多項臨床試驗。
未來
奧希替尼在上市之初，外界對該品種的市場預(yù)期為30億美元，AZ僅用4年的時間即實現(xiàn)了這一預(yù)期；且隨著一線治療的全面鋪開，奧希替尼的能量還在更大地釋放；但其不可避免的耐藥問題，也正在明顯地呈現(xiàn)出來。對此，原研AZ已經(jīng)開展了部分臨床試驗來試圖解決T790M繼發(fā)的突變問題，尤其是在聯(lián)合用藥方面；而與此同時，EGFR-TKI 4代藥物的開發(fā)已經(jīng)在路上；故，針對于EGFR-TKI的研發(fā)之路，還將繼續(xù)火熱下去！
參考來源：
1.PDB-http://www1.rcsb.org/structure/6LUD
2.臨床試驗登記官網(wǎng)http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html
3.Mechanisms of osimertinib resistance and emerging treatment options. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.07.014
4.Beyond osimertinib: The development of 3rd-generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. doi.org/10.1016/j.jtho.2020.11.028Get
5.Osimertinib and other third-generation EGFR TKI inEGFR-mutant NSCLC patients. doi:10.1093/annonc/
6.第3代EGFR抑制劑OsimertinibMesylate.CNKI
7.非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI耐藥機制及治療策略.CNKI
8.非小細(xì)胞肺癌EGFR基因靶向治療研究進(jìn)展.CNKI
9.FDA官網(wǎng)
10.CDE官網(wǎng)
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