BioVaxys Technology Corp.宣布已開始針對卵巢癌半抗原化腫瘤抗原**BVX-0918A的臨床開發(fā)計劃。公司計劃在歐盟（EU）中尋求III期和IV期卵巢癌同情給藥許可，接下來在美國提交新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）。BioVaxys正在與其指定的合同制造組織（CMO）進(jìn)行討論，并預(yù)計將于2021年第一季度執(zhí)行一份制造合同。公司計劃在今年晚些時候向歐洲藥品管理局（EMEA）提交針對BVX-0918A的臨床試驗(yàn)申請（CTA）。

       卵巢癌治療存在大量未滿足的治療需求。目前，全世界有超過24萬女性被診斷患有卵巢癌，并有超過14.02萬人死于該疾病。在美國，卵巢癌是導(dǎo)致婦科惡性腫瘤死亡的主要原因。2020年，美國估計有21750例新的卵巢癌病例，并且有13940人死于卵巢癌。此種病死率幾乎是乳腺癌的三倍，這使卵巢癌成為發(fā)達(dá)國家中最致命的婦科惡性腫瘤。像其他癌癥一樣，該疾病的病期與生存成反比。該疾病所有病期的5年相對生存率約為45%。但是，卵巢癌通常在早期（I期和II期）無癥狀，因此大約80%的患者確診時就已是晚期（III期和IV期）。III期和IV期患者的5年生存率約為29%。

       BioVaxys基于成熟的免疫學(xué)概念開發(fā)了其**技術(shù)平臺，用一種稱為半抗原的簡單化學(xué)物質(zhì)修飾腫瘤或病毒抗原，使其更容易被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。半抗原化過程“教導(dǎo)”患者的免疫系統(tǒng)識別目標(biāo)蛋白并使目標(biāo)蛋白作為外來物更加“可見”，從而刺激免疫應(yīng)答。在BioVaxys聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席醫(yī)療官David Berd醫(yī)學(xué)博士之前進(jìn)行的I期和II期臨床研究中，對近500名黑色素瘤或卵巢癌患者使用BioVaxys的早期癌癥**，結(jié)果表明半抗原細(xì)胞平臺顯示出顯著的臨床應(yīng)用前景。BioVaxys創(chuàng)始人、總裁兼首席運(yùn)營官Ken Kovan表示：“自體方法可能比其他方法（如涉及尋找特定抗原的方法）更具優(yōu)勢。由于自體腫瘤細(xì)胞定義為在患者體內(nèi)具有一組獨(dú)特抗原，因此其挑戰(zhàn)是提高免疫系統(tǒng)將卵巢腫瘤細(xì)胞識別為異物的能力，從而打破患者的‘自身耐受性’。達(dá)到這一目標(biāo)的方法是使用半抗原，這是BioVaxys半抗原蛋白**平臺的基礎(chǔ)。”

       BioVaxys計劃采用一種“檢查點(diǎn)抑制劑”來開發(fā)**，可降低或削弱免疫檢查點(diǎn)基因或基因產(chǎn)物的細(xì)胞功能。檢查點(diǎn)抑制劑是一種藥物類型，可以阻斷由某些類型的免疫系統(tǒng)細(xì)胞（如T細(xì)胞和某些癌細(xì)胞）產(chǎn)生的稱為“檢查點(diǎn)”的蛋白質(zhì)。這些檢查點(diǎn)有助于防止免疫應(yīng)答過強(qiáng)，但有時也會阻止T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。當(dāng)這些檢查點(diǎn)被阻斷后，T細(xì)胞可以更有效地殺死癌細(xì)胞。BioVaxys的重點(diǎn)是將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其半抗原化腫瘤抗原**（主要是抗CTLA4、抗PD1或PDL1檢查點(diǎn)抗體）結(jié)合使用，以治療卵巢癌和其他實(shí)體瘤。BioVaxys的基本原理是：（1）具有持續(xù)存在的未滿足的臨床需求，因?yàn)榇蠖鄶?shù)卵巢癌患者無法從抗檢查點(diǎn)單一療法中獲益；（2）有證據(jù)表明并非所有患者都能對其腫瘤產(chǎn)生免疫應(yīng)答；（3）有證據(jù)表明患者特異性**可以誘導(dǎo)對自體腫瘤抗原的免疫應(yīng)答；（4）檢查點(diǎn)之前時期的臨床證據(jù)表明，此類患者特異性**可對生存產(chǎn)生積極影響。

       BioVaxys最近還完成了針對其新冠病毒候選**BVX-0320的臨床前計劃，其中包括美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部、食品和藥物管理局（FDA）生物制劑評估與研究中心（CBER）在其發(fā)布的有關(guān)新冠病毒預(yù)防**開發(fā)和許可指南中建議的研究。

       美國食品和藥物管理局的非約束性指南旨在協(xié)助新冠病毒預(yù)防**的臨床開發(fā)和許可，并反映其在此問題上的最新想法。此項臨床前計劃于2020年9月開始，由Charles River Laboratories, Inc.根據(jù)與BioVaxys公司的合同進(jìn)行，通過測量將病毒與人體細(xì)胞結(jié)合的蛋白質(zhì)抗體的發(fā)展，對受控小鼠模型中BVX-0320引發(fā)的抗病毒免疫應(yīng)答進(jìn)行評估。試驗(yàn)對28只小鼠進(jìn)行四種劑量的兩次BVX-0320注射并結(jié)合免疫性佐劑QS21，之后第6周檢測到其中96.4%的小鼠抗體呈陽性反應(yīng)。BioVaxys團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)其半抗原新冠病毒棘突**可激活CD4+輔助性T細(xì)胞和CD8+殺傷性T細(xì)胞，表達(dá)激活標(biāo)志物CD69和CD25。這個結(jié)果表明，接種3µg或10µg兩種不同劑量的BVX-0320可刺激免疫系統(tǒng)記憶的輔助性T細(xì)胞以及殺傷性T細(xì)胞。CD4+ T細(xì)胞對于實(shí)現(xiàn)針對病毒病原體的調(diào)節(jié)有效免疫應(yīng)答至關(guān)重要，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的核心。記憶輔助性CD4+ T細(xì)胞在免疫應(yīng)答后產(chǎn)生，可以保留病毒的相關(guān)信息，使這些細(xì)胞能夠在病毒暴露后迅速應(yīng)答。CD8+ T細(xì)胞能夠殺死被病毒感染的細(xì)胞，從而停止病毒在這些細(xì)胞中的復(fù)制。

       在BioVaxys贊助的與俄亥俄州立大學(xué)（OSU）韋克斯納醫(yī)學(xué)院的一項合作研究中，OSU研究人員使用免疫應(yīng)答測定法中剩余的小鼠血清進(jìn)行了蝕斑減少中和測試，終點(diǎn)是蝕斑減少了50%，在一個混合樣品中觀察到BVX-0320引發(fā)產(chǎn)生了針對新冠病毒的中和抗體。蝕斑是由活新冠病毒感染人源性細(xì)胞所產(chǎn)生。OSU是具有實(shí)驗(yàn)室能力來研究活新冠病毒的少數(shù)機(jī)構(gòu)之一。

       最近，在英國和南非發(fā)現(xiàn)了兩種新的新冠病毒菌種，分別是B.1.1.7和501Y.V2。兩種菌株均顯示出許多突變，其中一些存在突刺蛋白中。在這兩種新菌株中發(fā)現(xiàn)的最憂心的突變是突刺蛋白位置501中的一種，它是受體結(jié)合域中的關(guān)鍵接觸點(diǎn)之一。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，這種稱為501Y的突變可以通過ACE2受體增強(qiáng)病毒與人細(xì)胞的結(jié)合。這種變化可能導(dǎo)致病毒在個體之間傳播得更快，從而使新冠病毒傳播得更快。還有一個令人擔(dān)憂的問題：最近批準(zhǔn)的**可能無法完全有效地抵抗這些新菌株。

       BioVaxys的半抗原化策略構(gòu)成了一種平臺技術(shù)，因?yàn)樗鼛缀踹m合任何病毒衍生的蛋白質(zhì)。病毒蛋白的半抗原化使BioVaxys具有“盒式”方法的靈活性，這是其他**所無法實(shí)現(xiàn)的。在這種方法中，它們可以“交換”適當(dāng)?shù)牟《究乖赃M(jìn)行半抗原化和創(chuàng)造新**，這可能使得相對于其他**方法而言，具有更快的開發(fā)時間表。

       BioVaxys建議通過修飾其新冠病毒**BVX-0320來應(yīng)對這些潛在的危險事件。該原始版本包含突刺蛋白的S1亞基，在新冠疫情開始時在病毒分離物中占主導(dǎo)地位。一種新的新冠病毒候選**BVX-0121正在內(nèi)部評估，將通過修飾以解決新出現(xiàn)的毒株。這會是一種二價或三價**，包含原始S1以及來自英國和南非菌株之一或兩者均有的S1。其制造過程會與BVX-0320相似。BioVaxys計劃與制藥合作伙伴合作，共同為II期計劃尋求政府資助。

       BioVaxys的新冠病毒診斷法Covid-T™具有可檢測原始病毒和兩種新菌株之間T細(xì)胞應(yīng)答差異的潛力。當(dāng)前測量T細(xì)胞免疫力的方法需要從測試對象體內(nèi)抽取血液，并在擁有專門設(shè)備的實(shí)驗(yàn)室中對血液樣本進(jìn)行耗時且昂貴的分析。我們需要的是一種簡單、低成本、易于采用并且準(zhǔn)確的工具來測試新冠病毒T細(xì)胞的存在，以識別安全和高危人群。Covid-T™提供了一種簡單、低成本、易于采用并且準(zhǔn)確的工具來測試新冠病毒T細(xì)胞的存在，以及評估任何新冠病毒候選**在刺激T細(xì)胞免疫力方面的有效性。 大量供應(yīng)這種低成本且易于采用的T細(xì)胞免疫診斷，將會對抗體測試和各種公共衛(wèi)生風(fēng)險緩解策略提供補(bǔ)充。

       受試者會同時測試對所有三種S1變體的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。比較每個受試者的DTH反應(yīng)的大小。公司已聘請一個全球監(jiān)管咨詢小組，正在與FDA批準(zhǔn)的合同開發(fā)與制造組織（CDMO）簽訂細(xì)胞系、表達(dá)系統(tǒng)和克隆專業(yè)知識合同，以獲取GMP級s-1蛋白，并在準(zhǔn)備一套FDA提交前指南包，預(yù)計短期內(nèi)將提交給FDA。計劃在今年3月進(jìn)行非GMP動物**研究，接下來在今年夏天進(jìn)行擬議的I期研究。