2021年1月11日~14日在線上舉行的JP摩根醫(yī)療保健大會，整年忙碌于剝離仿制藥業(yè)務(wù)的輝瑞表示將繼續(xù)重金投資小型Biotech公司，繼續(xù)扶持小弟，同時也對一些新興技術(shù)、新型療法的未來潛力表示期待。
CEOAlbertBourla表示，輝瑞去年設(shè)立的投資基金“輝瑞突破性增長倡議”（PBGI）準備了5億美元資金，目前已經(jīng)向4家生物技術(shù)公司投資1.2億美元，其中罕見遺傳病治療公司HomologyMedicines獲得最大一筆，高達6000萬美元。按照其深耕創(chuàng)新藥的決心，預(yù)計相關(guān)投資行為在未來很長一段時間仍將繼續(xù)。
而對于近年來廣受資本市場追捧的“PROTAC”技術(shù)，輝瑞則早在2018年就有所布局，與技術(shù)標桿企業(yè)Arvinas簽署一項研究合作和許可協(xié)議，使用Arvinas專有的PROTAC（PROteolysisTArgetingChimeras）平臺，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)可降解致病細胞蛋白的小分子療法。
小分子領(lǐng)域依舊是藥品主戰(zhàn)場
近年來，雖然大分子生物藥的熱度持續(xù)增高，其市場當下增速較快且具備極高的發(fā)展?jié)摿Α５》肿铀幬镆蚱潴w積、研發(fā)成本等種種優(yōu)勢依舊是藥品行業(yè)的主戰(zhàn)場，隨著新技術(shù)、新靶點的不斷涌現(xiàn)，持續(xù)拓展行業(yè)的發(fā)展空間。
2020年FDA共計批準新藥53個，其中小分子38個，占到72%，充分說明新藥領(lǐng)域小分子仍是最主要的藥物形式。在新批準的藥物中，抑制劑、抗體仍為主要藥物研發(fā)方向，EZH2抑制劑tazemetostat是表觀遺傳領(lǐng)域繼HDACi后的重要進展。羅氏的脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥物risdiplam是調(diào)節(jié)RNA剪接的小分子藥物，也是當前的熱門方向，之后還有禮來獲批的中和抗體。
2020年中國批準48個新藥，其中包括13個國產(chǎn)小分子新藥。藥物總體方式與國際上相似，諾誠建華的BTK抑制劑、恒瑞的PARP抑制劑、貝達的ALK抑制劑，和黃的VEGFR抑制劑，歌禮和東陽光的抗丙肝NS5A抑制劑等。
目前看來，基于同一個靶點開發(fā)功能選擇性 藥物是藥物化學深度發(fā)展的方向之一?？贵w的潛力還待進一步開發(fā)。
隨著新型藥物篩選技術(shù)的演進，一方面有助于拓寬小分子藥物的市場潛力，進一步拓展市場空間。在傳統(tǒng)新藥篩選技術(shù)的基礎(chǔ)上，大量新興藥物篩選平臺應(yīng)運而生，DELT、FBDD、SBDD等項目之外，PROTAC（蛋白降解靶向聯(lián)合體）則是其中最令人關(guān)注的項目之一。
PROTAC能否掀起又一場“索羅斯”風向
著名的反身性原理索羅斯時刻認為，所有行業(yè)中，趨勢一旦建立，就會不斷的自我加強，基本面與認知疊加，使得行業(yè)成長空間與長期價值完全被打開，出現(xiàn)重大投資機會。類似于PD-1火上加火的狀態(tài)。
隨著醫(yī)保談判倒逼中國藥企創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，國產(chǎn)PD-1單抗的大幅降價，雖然于患者而言是重大利好，但在資本市場看來或許更多的則是擔心。事實證明，再革命性的藥物，在產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重的情況下，最終商業(yè)屬性與仿制藥本質(zhì)上并沒有區(qū)別。
生物科技公司，特別是初創(chuàng)公司如若一味跟風，至少在時間與空間上的發(fā)揮空間并不大。如今看來，唯有轉(zhuǎn)向風險更大的、具有全球價值的原創(chuàng)或者差異化產(chǎn)品才是根本上的致勝之道。
PROTAC和分子膠直接降解靶點，在克服耐藥和靶向不可成藥靶點方面非常有潛力，這兩年成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的熱門賽道。12月份，領(lǐng) 先公司Arvinas公布其靶向雌激素的PROTAC藥物ARV-471的一項I期臨床數(shù)據(jù)∶21個經(jīng)過多輪治療的病人中，觀察到1個確認的PR，兩個未確認PR，2例SD，沒有三級及以上副作用。這個數(shù)據(jù)達到預(yù)期，Arvinas股票應(yīng)聲大漲。
短短7年的創(chuàng)立時間，就有叫板海外藥物龍頭企業(yè)的資本，其根本原因就是因為其原創(chuàng)性與差異性，并且其特別之處還在于其改變的不是單純一個藥物，而是一個全新的藥物合成。也為更多初創(chuàng)公司提供了趕超前輩的機會。相信屬于“PROTAC”的索羅斯時刻或許時日不遠了。
PROTAC海內(nèi)外布局差距幾何？
目前，由于學術(shù)先發(fā)優(yōu)勢，國外企業(yè)Arvinas、C4Therapeutics、KymeraTherapeutics等基本走在全球技術(shù)前端，后來跟進布局的公司有默克、基因泰克、輝瑞、諾華、勃林格殷格翰等跨國制藥巨頭。國內(nèi)則有恒瑞醫(yī)藥、凌科藥業(yè)、分迪科技、開拓藥業(yè)、亞盛醫(yī)藥等都有涉獵。
顯然，作為PROTAC技術(shù)主要發(fā)明人Crews教授創(chuàng)立的Arvinas公司自然也成為了行業(yè)技術(shù)標桿。12月14日，Arvinas發(fā)布了ARV-110針對前列腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)。同時，還公布了其產(chǎn)品管線中另一款藥物ARV-471針對乳腺癌患者中的I期積極療效數(shù)據(jù)。利好消息一出，Arvinas收獲的不只是股市上的95%漲幅，更多的為觀望的資本市場打了一劑“強心針”，一時間國內(nèi)各種關(guān)于PROTAC技術(shù)講座、報道滿天飛。
Arvinas網(wǎng)上公布的靶點主要包括ARV-110和ARV-471。ARV-110靶向雄激素受體，ARV-471靶向雌激素受體。分別治療前列腺癌和乳腺癌，有望解決腫瘤耐藥性問題。
而回首國內(nèi)企業(yè)布局，近年來愈發(fā)多企業(yè)也意識到了該領(lǐng)域強大的潛力，“索羅斯”風暴即將帶來醫(yī)藥行業(yè)新的變革，絲毫不亞于如今PD-1的火熱程度。
2020年12月30日，亞盛醫(yī)藥-B（06855）正式宣布，與密歇根大學達成協(xié)議，將獲得一項基于蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-TargetingChimeras，PROTACs）技術(shù)開發(fā)的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權(quán)益。2019年7月，恒瑞和上海宏創(chuàng)醫(yī)療科技有限公司收購了PrincepsTherapeutics31%的股權(quán)，恒瑞出資120萬美元，上海宏創(chuàng)醫(yī)療科技有限公司出資280萬美元；之后還有分迪科技建立了PRODEDTM小分子靶向蛋白降解新藥研發(fā)平臺；蘇州開拓藥業(yè)的蛋白PROTAC在篩選化合物確認階段等等。另外上海睿因、凌科藥業(yè)、和徑醫(yī)藥、海創(chuàng)藥業(yè)、加科思、優(yōu)博生物、科倫藥業(yè)、石藥集團等，均有所布局，雖目前處于研究的早期階段，但未來著實可期。
而分迪藥業(yè)蔡鑫博士也認為：中國與國外在該領(lǐng)域的差距，相較于抑制劑、抗體、細胞療法等其他領(lǐng)域，差距反而是最小的，從2013年Arvinas建立到現(xiàn)在也僅僅7年時間，就算2003年理論提出的首日到現(xiàn)在也才17年時間，國內(nèi)企業(yè)在該領(lǐng)域是極有希望能與國外企業(yè)競爭的，當然前提是更多的企業(yè)與資本共同參與進來，共同推進領(lǐng)域的進步！
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