天然產(chǎn)物是藥物開發(fā)的巨大源泉，如紫杉醇、依托泊苷、喜樹堿、長春新堿等諸多天然藥物已經(jīng)成功進(jìn)入臨床應(yīng)用。山竹是在熱帶氣候中種植生長的長青果樹，在泰國、越南、馬來西亞、印度尼西亞、菲律賓以及我國華南地區(qū)均有分布，其果皮是治療感染、創(chuàng)傷和腹瀉的良藥?，F(xiàn)代研究顯示,山竹果皮中含有大量的 氧雜蒽酮類化合物,具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等活性。
α-mangostin（圖一A）就是山竹中代表性氧雜蒽酮類化合物，研究證實其在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等方面均有顯著效果。例如，最新的一項研究顯示，α-mangostin可以通過穩(wěn)定SHP1來抑制STAT3通路，從而達(dá)到抗肝癌的效果。
圖一 α-mangostin結(jié)構(gòu)及其抗肝癌細(xì)胞研究
（圖片出自參考來源1）
如圖一所示，在體外細(xì)胞活性層面上，α-mangostin對SK-Hep-1、hepg2、huh7以及smmc-7721等多種肝癌細(xì)胞表現(xiàn)除了一定的抑制作用（圖一B、C、D、E）。且與索拉非尼（Sorrafenib）聯(lián)用可以提高索拉非尼的抑瘤作用（圖一F）。進(jìn)一步的研究證實，α-mangostin可以讓肝癌細(xì)胞更多的停留在G2期，可以誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡；在通路機制上，α-mangostin可以減少STAT3磷酸化，下調(diào)Bcl2、Survivin、Cyclin D1、c-Myc等基因。
圖二 α-mangostin腫瘤抑制實驗
（圖片出自參考來源1）
同時，研究人員通過α-mangostin腫瘤抑制實驗，證實了其相對于對照組，可顯著抑制腫瘤的生長（圖二）。
目前，已經(jīng)通過研究證實的α-mangostin抗腫瘤機制主要包括五種，包括：
1. 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡是一種程序性的細(xì)胞死亡，主要包括死亡受體途徑和線粒體途徑，有研究顯示，α-mangostin可以上調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞的Bax表達(dá)激活線粒體凋亡途徑；
2. 抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移：腫瘤的侵襲、遷移導(dǎo)致腫瘤的不良預(yù)后。有研究證實，α-mangostin可通過抑制ERK的磷酸化下調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，從而阻斷腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移；此外，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition, EMT）是腫瘤侵襲、遷移的重要過程，研究顯示，α-mangostin可通過抑制骨肉瘤MG-63細(xì)胞系的EMT，抑制細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移；
3. 干擾細(xì)胞周期：細(xì)胞周期調(diào)控異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞異常增殖，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切?，F(xiàn)就顯示，α-mangostin可通過下調(diào)PI3K/Akt通路中cyclin D1中的表達(dá)，從而誘導(dǎo)胰 腺癌細(xì)胞周期的G1期阻滯；此外，α-mangostin可通過誘導(dǎo)p16INK4a，激活p38MAPK激酶途徑并下調(diào) Bmi-1，導(dǎo)致結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞周期阻滯；
4. 抑制血管增殖：血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移以及分化成新血管，與腫瘤血管增生關(guān)系密切。研究顯示，α-mangostin可通過抑制VEGF下游VEGFR2、ERK1/2通路，進(jìn)而抑制視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移以及血管形成；
5. 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬：自噬性細(xì)胞死亡是細(xì)胞死亡方式之一，其特征是胞質(zhì)中出現(xiàn)大量的自噬泡。不同于細(xì)胞凋亡，自噬性細(xì)胞死亡與LC3、ATG12兩個泛素樣蛋白系統(tǒng)在自噬體膜的形成和擴(kuò)展過程中有關(guān)，而非依賴caspase，期間沒有凋亡小體形成和細(xì)胞核變化。研究顯示，α-mangostin可顯著增加慢性髓細(xì)胞樣白血病細(xì)胞的lc-3ii表達(dá)水平，提示α-mangostin可誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞自噬的發(fā)生。
α-mangostin作為一種天然藥物分子，已經(jīng)在體外、體內(nèi)證實其確切的抗腫瘤作用，藥物開發(fā)價值巨大。隨著α-mangostin后續(xù)的藥效學(xué)、毒理學(xué)和藥代動力學(xué)等研究的深入，α-mangostin在藥物應(yīng)用上必定會有更大的作為。
參考文獻(xiàn)：
1. Anticancer activity of dietary xanthone α-mangostin against hepatocellular carcinoma by inhibition of STAT3 signaling via stabilization of SHP1，2020；
Research progress on the antitumour mechanism of α-Mangostin，2019.
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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