12月23日，羅氏和Halozyme Therapeutics公司宣布，歐盟委員會(huì)已批準(zhǔn)由羅氏Perjeta®（pertuzumab，帕妥珠單抗）和Herceptin®（trastuzumab，曲妥珠單抗）與透明質(zhì)酸酶結(jié)合的固定劑量組合藥物Phesgo®皮下注射（SC）制劑用于治療早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌。這是歐盟委員會(huì)第一次批準(zhǔn)一種結(jié)合兩種單克隆抗體的藥品，該產(chǎn)品可通過(guò)使用Halozyme的ENHANZE®技術(shù)進(jìn)行單次SC給藥。
據(jù)了解，歐洲對(duì)Phesgo的批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵的3期臨床研究FeDeriCa的結(jié)果。FeDeriCa是一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、雙臂、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、關(guān)鍵的3期研究，與標(biāo)準(zhǔn)靜脈輸注（IV）Perjeta和Herceptin聯(lián)合化療相比，評(píng)估皮下注射Phesgo聯(lián)合化療的藥代動(dòng)力學(xué)、有效性和安全性。在入組的500例HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者中，分別在新輔助治療（術(shù)前）和輔助治療（術(shù)后）環(huán)境中進(jìn)行治療。研究的主要終點(diǎn)是與靜脈注射Perjeta相比，在給定給藥間隔（Ctrough）期間血液中Perjeta的最低水平。次要終點(diǎn)包括安全性，給定給藥間隔期間血液中赫賽汀的最低水平，以及總病理完全反應(yīng)，即手術(shù)時(shí)切除的組織中沒(méi)有可檢測(cè)到的腫瘤組織。
FeDeriCa研究的數(shù)據(jù)在2019年12月的圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上公布，研究達(dá)到了血液中Perjeta非劣效性水平的主要終點(diǎn)。主要終點(diǎn)的幾何平均比（GMR；評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)使用的一種平均值）為1.22（90%CI:1.14-1.31），GMR的90%CI下限為1.14（≥0.80，預(yù)先規(guī)定的非劣效性界限）。Herceptin非劣水平的次要終點(diǎn)也得到滿足，接受Phesgo治療的人的血藥濃度不劣于靜脈注射Herceptin的患者（GMR=1.33[90%CI:1.24~1.43]；GMR的90%CI下限為1.24，≥0.80）。本研究選擇了非劣效性終點(diǎn)，以確保在相同的治療間隔內(nèi)，與已確定的靜脈注射劑量相比，患者接受了足夠劑量的Perjeta和Herceptin。
此外，Phesgo聯(lián)合化療與靜脈注射Perjeta、Herceptin和化療的安全性相當(dāng)。未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)，其中包括心臟**無(wú)顯著差異。
Phesgo是羅氏首次將兩種可通過(guò)單次SC輸注的單克隆抗體結(jié)合起來(lái)。Phesgo中的帕妥珠單抗和曲妥珠單抗與IV輸注Perjeta和Herceptin中的單克隆抗體相同。兩種藥物的作用機(jī)制被認(rèn)為是互補(bǔ)的，因?yàn)閮烧叨寂cHER2受體結(jié)合，但位置不同，其的聯(lián)合應(yīng)用被認(rèn)為是對(duì)HER信號(hào)通路的一種更全面的雙重阻斷。
兩家公司介紹，Phesgo作為單劑量小瓶裝用于SC給藥，比使用Perjeta和Herceptin的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法IV給藥所用的時(shí)間快90%以上。SC給藥Phesgo的初始負(fù)荷劑量大約需要8分鐘，隨后的每個(gè)維持劑量大約需要5分鐘。與之相比，使用標(biāo)準(zhǔn)IV配方的Perjeta和Herceptin負(fù)荷劑量連續(xù)輸注所需時(shí)間約為150分鐘，隨后兩種藥物的維持性輸注時(shí)間為60-150分鐘。
而Phesgo能夠縮短藥物輸注的時(shí)間的關(guān)鍵是來(lái)自于Halozyme專利的ENHANZE藥物輸送技術(shù)，其基于專利的重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20），該酶可暫時(shí)降解透明質(zhì)酸（人體內(nèi)的糖胺聚糖或天然糖鏈），以幫助其他注射治療藥物的分散和吸收。rHuPH20已被證明可以消除生物制劑體積的傳統(tǒng)限制，可以通過(guò)皮下（皮膚下）輸送。通過(guò)使用rHuPH20，不少經(jīng)靜脈注射的生物制劑和化合物可以改為皮下注射，而且能實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)穆?lián)合給藥治療。ENHANZE還可以減少多次注射的需要，從而使皮下生物制劑受益。研究表明，這種方法可以縮短醫(yī)療保健者的給藥時(shí)間。
羅氏2期臨床研究PHranceSCa也表明，接受HER2陽(yáng)性乳腺癌治療的患者中，85%（136/160）更喜歡皮膚下治療，而不是靜脈注射，這是因?yàn)樗麄冊(cè)谠\所的時(shí)間更短，而且治療更舒適。Phesgo®有可能通過(guò)減少給藥時(shí)間以及與治療相關(guān)的其他成本（如在輸液椅上花費(fèi)的時(shí)間和藥物制備）來(lái)幫助將醫(yī)療系統(tǒng)的壓力降到最低。
此次歐盟批準(zhǔn)的Phesgo適應(yīng)癥與Perjeta相同。Perjeta的標(biāo)準(zhǔn)IV配方聯(lián)合靜脈注射Herceptin和化療方案（以Perjeta為基礎(chǔ)）目前已經(jīng)在100多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療。在新輔助（術(shù)前）早期乳腺癌（eBC）中，Perjeta方案的病理完全緩解率比Herceptin和化療幾乎高出一倍。此外，在輔助（術(shù)后）eBC環(huán)境下，聯(lián)合應(yīng)用已被證明能顯著降低侵襲性疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中，聯(lián)合應(yīng)用對(duì)先前未經(jīng)治療（一線）的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者顯示出前所未有的生存益處。
參考來(lái)源：
1.Halozyme Announces Roche Receives European Commission Approval For Phesgo® (Fixed-Dose Combination Of Perjeta® And Herceptin® For Subcutaneous Injection) Utilizing Halozyme's ENHANZE® Technology For The Treatment Of Patients With HER2-Positive Breast Canc
2.European Commission approves Roche’s Phesgo (fixed-dose combination of Perjeta and Herceptin for subcutaneous injection) for people with HER2-positive breast cancer
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