人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）是一種重要的生物標(biāo)志物，在許多不同的組織中有普遍表達(dá)，并且其過(guò)表達(dá)已被認(rèn)為是多種癌癥類型的基因驅(qū)動(dòng)因素。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HER2在乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌和肺癌等多種腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)。即使曲妥珠、帕妥珠單抗等一線藥已經(jīng)極大地延長(zhǎng)了患者的總生存期，但耐藥問(wèn)題仍然是臨床的重點(diǎn)和難點(diǎn)。因此新型抗HER2靶向療法成為臨床研究熱點(diǎn)。
近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了margetuximab-cmkb（Margenza）聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的成年患者，這些患者先前至少接受過(guò)2種以上抗HER2方案，其中至少一種用于轉(zhuǎn)移性疾病。該藥的獲批無(wú)疑給對(duì)其他HER2靶向藥耐藥的患者增加了更多的選擇。
Margenza是MacroGenics管線中獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的第一個(gè)產(chǎn)品，其活性藥物成分為margetuximab，這是采用MacroGenics專有Fc優(yōu)化技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的一種靶向阻斷HER2蛋白的新型Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強(qiáng)單克隆抗體。Margetuximab具有與曲妥珠單抗相似的HER2結(jié)合和抗增殖作用，同時(shí)其工程化的Fc結(jié)構(gòu)域能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的參與。
2018年11月底，再鼎醫(yī)藥與MacroGenics達(dá)成戰(zhàn)略合作，獲得了3款免疫腫瘤學(xué)產(chǎn)品在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，其中就包括margetuximab。
此次批準(zhǔn)，基于關(guān)鍵性3期SOPHIA研究（NCT02492711）的安全性和療效結(jié)果。SOPHIA是一項(xiàng)頭對(duì)頭、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估m(xù)argetuximab聯(lián)合化療對(duì)比曲妥珠單抗聯(lián)合化療用于既往經(jīng)過(guò)抗HER2治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。
研究共納入536例患者，這些患者均已接受過(guò)HER2靶向治療且疾病繼續(xù)進(jìn)展。其中約85%患者攜帶CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因（與曲妥珠/其他HER2抗體耐藥相關(guān)）。
這些患者之前均已接受過(guò)Herceptin（赫賽汀，曲妥珠單抗）和Perjeta（perturbation，帕妥珠單抗）治療，約90%患者還接受過(guò)Kadcyla（ado-曲妥珠單抗 emtansine）治療。研究中，這些患者以1:1比例被隨機(jī)分配進(jìn)入2個(gè)治療組，接受每3周一次靜脈輸注15mg/kg劑量margetuximab（n=266）或每3周一次靜脈輸注6mg/kg（或8mg/kg的負(fù)荷劑量）曲妥珠單抗（n=270），同時(shí)接受4種化療藥物中的一種（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱，劑量按標(biāo)準(zhǔn)劑量）治療。
結(jié)果顯示，研究達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)：與曲妥珠單抗+化療組相比，margetuximab+化療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低24%（中位PFS：5.8個(gè)月 vs 4.9個(gè)月；HR=0.76；95%CI:0.59-0.98；p=0.033）。
該研究入組的患者中，約85%攜帶CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，該等位基因與曲妥珠單抗和其他抗體療法的臨床反應(yīng)降低相關(guān)。在這一預(yù)先指定的探索性亞組中，與曲妥珠單抗+化療組相比，margetuximab+化療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%（中位PFS：6.9個(gè)月 vs 5.1個(gè)月；HR=0.68；95%CI:0.52-0.90；p=0.005）。次要終點(diǎn)總緩解率（ORR）方面，margetuximab+化療組為22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠單抗+化療組為16%（95%CI:11.8-21.0%）。
除了探索margetuximab在乳腺癌中的潛力之外，MacroGenics公司也正在與默沙東合作，將margetuximab與PD-1腫瘤免疫療法Keytruda聯(lián)合用藥，通過(guò)同時(shí)調(diào)動(dòng)先天免疫和適應(yīng)性免疫治療HER2陽(yáng)性胃食管癌患者。
今年7月，雙方公布了margetuximab+Keytruda治療HER2陽(yáng)性晚期胃食管腺癌（GEA）II期研究（CP-MGAH22-0，NCT02689284）結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪19.9個(gè)月：
（1）在整個(gè)人群中，客觀緩解率（ORR）為18%、疾病控制率（DCR）為53%、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為2.7個(gè)月、中位總生存期（OS）為12.5個(gè)月；
（2）在HER2高表達(dá)（HER2 IHC3陽(yáng)性）和PD-L1陽(yáng)性的雙陽(yáng)性亞組患者中，ORR為44%、DCR為72%、PFS中位數(shù)為4.8個(gè)月、OS中位數(shù)為20.5個(gè)月；
（3）在HER2擴(kuò)增（HER2amp）陽(yáng)性/HER2 IHC3陽(yáng)性/PD-L1陽(yáng)性的三陽(yáng)性亞組患者中，ORR為60%、DCR為80%。
新的抗HER2藥物：新的研究重點(diǎn)
作為抗HER2治療藥物的始祖--曲妥珠單抗，鑒于其強(qiáng)大的抗HER2作用機(jī)制--抑制HER2信號(hào)通路、依賴ADCC殺傷腫瘤細(xì)胞，該藥物在HER2陽(yáng)性乳腺癌治療中始終舉足輕重。但由于其存在耐藥性和不良反應(yīng)，在標(biāo)準(zhǔn)治療中加入新的抗HER2藥物因此成為了新的研究重點(diǎn)，這些藥物包括帕妥珠單抗、抗體藥物偶聯(lián)物曲妥珠單抗－美坦新(T－DM1)和各種小分子抑制劑(拉帕替尼、來(lái)那替尼、吡咯替尼)。同時(shí)PD1及PD－L1抑制劑如帕博利珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的研究也在進(jìn)行中，并有部分基礎(chǔ)研究和病例報(bào)道已經(jīng)證實(shí)了其療效和安全性。
乳腺癌發(fā)病率在我國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病居首位，其中 HER2+的乳腺癌患者約占 20～30%。其惡性程度高，疾病進(jìn)展快，為腫瘤的治療帶來(lái)了難題?？笻ER2靶向治療的過(guò)程仍較為坎坷，但相信隨著抗HER2藥物的不斷研發(fā)及各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的探索，HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療將不斷改善，同時(shí)，我們也期待Margenza早日在中國(guó)獲批上市。
參考來(lái)源：
1. MacroGenics' first product Ok'd by the FDA, for breast cancer；
2. GS1-02. Phase 3 SOPHIA study of margetuximab + chemotherapy vs trastuzumab + chemotherapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior anti-HER2 therapies: second interim overall survival analysis；
3. Retrieved Dec 17，2020,from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=26.
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