12月11日，默沙東對(duì)外宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）對(duì)有關(guān)Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗)的新適應(yīng)癥采信了積極意見，建議批準(zhǔn)Keytruda作為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）結(jié)直腸癌成年患者的單藥一線治療方案。
該建議是基于關(guān)鍵的III期臨床KEYNOTE-177（NCT02563002）試驗(yàn)結(jié)果做出的，在這項(xiàng)III期、開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，按照1∶1的比例將既往未經(jīng)治療的307例轉(zhuǎn)移性MSI-H-dMMR結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分組，兩組分別接受每3周1次，每次200 mg帕博利珠單抗治療或每2周1次化療（5-氟尿嘧啶方案，并且聯(lián)用或不聯(lián)用貝伐珠單抗或西妥昔單抗）。化療組患者在疾病進(jìn)展后可跨組接受帕博利珠單抗治療，兩個(gè)主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。
在中位隨訪（從隨機(jī)分組至數(shù)據(jù)截止日期）32.4個(gè)月（范圍，24.0～48.3）后的第二次中期分析時(shí)，帕博利珠單抗在無(wú)進(jìn)展生存期方面優(yōu)于化療（中位數(shù)，16.5 vs. 8.2個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比，0.60；95%置信區(qū)間[CI]；P=0.0002）。24個(gè)月隨訪后的估計(jì)限制平均生存期分別為13.7個(gè)月（范圍，12.0～15.4）和10.8個(gè)月（范圍，9.4～12.2）。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)日期，帕博利珠單抗組56例患者和化療組69例患者已死亡。總生存期數(shù)據(jù)仍在不斷累積（事件數(shù)量達(dá)到所需數(shù)量的66%），設(shè)盲將持續(xù)至最終分析。
根據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版判定帕博利珠單抗組和化療組的總體緩解（完全或部分緩解）率分別為43.8%和33.1%。在達(dá)到總體緩解的患者中，帕博利珠單抗組83%的患者和化療組35%的患者的緩解在24個(gè)月時(shí)仍持續(xù)。帕博利珠單抗組22%的患者和化療組66%的患者（包括1例死亡）發(fā)生了與治療相關(guān)的3級(jí)或更高級(jí)別不良事件。
因此，Keytruda作為單藥治療，與化療相比，顯著延長(zhǎng)了患者無(wú)進(jìn)展生存期，且與治療相關(guān)的不良事件更少。
結(jié)直腸癌作為全球第三高發(fā)腫瘤，根據(jù)遺傳學(xué)概念是一種異質(zhì)性疾病。雖然結(jié)直腸癌的遺傳學(xué)差異很大，但其化療方案卻基本統(tǒng)一。對(duì)于結(jié)腸直腸癌中研究得比較清楚的遺傳學(xué)子集-錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）結(jié)直腸癌，約占全部結(jié)直腸癌的15%。該缺陷使細(xì)胞喪失識(shí)別和修復(fù)自發(fā)突變的能力，因此導(dǎo)致非常高的腫瘤突變負(fù)荷和微衛(wèi)星序列改變，進(jìn)而使這些腫瘤成為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）結(jié)直腸癌。越來(lái)越多的研究證據(jù)顯示，常規(guī)化療對(duì)MSI-H-dMMR結(jié)直腸癌的療效較差，但迄今文獻(xiàn)尚無(wú)定論，化療仍然是MSI-H-dMMR結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
PD-1抑制劑聯(lián)合化療難治性MSI-H-dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的方案此前也獲得過美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，帕博利珠單抗/納武利尤單抗用于治療接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后發(fā)生進(jìn)展的MSI-H-dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。
Keytruda此次獲得CHMP的積極推薦認(rèn)可，將幫助更快地獲得歐盟委員會(huì)的審核和上市許可，最終申請(qǐng)預(yù)計(jì)將于2021年第一季度完成。
參考來(lái)源：
1.Merck Receives Positive EU CHMP Opinion for KEYTRUDA? (pembrolizumab) as First-Line Treatment in Adult Patients With Metastatic Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Colorectal Cancer
Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer
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