國家藥監(jiān)局藥審中心關于發(fā)布《中藥復方制劑生產(chǎn)工藝研究技術指導原則（試行）》的通告（2020年第43號）

       在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《中藥復方制劑生產(chǎn)工藝研究技術指導原則（試行）》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品技術指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

       特此通告。

       國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

       2020年11月26日

       中藥復方制劑生產(chǎn)工藝研究技術指導原則（試行）

       一、概述

       本指導原則主要用于指導申請人開展以中藥飲片為原料的中藥復方制劑生產(chǎn)工藝研究。申請人應在中醫(yī)藥理論指導下，根據(jù)臨床用藥需求、處方組成、藥物性質及劑型特點，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗，結合現(xiàn)代技術與生產(chǎn)實際進行必要的研究，以明確工藝路線和具體工藝參數(shù)，做到工藝合理、可行、藥品質量均一穩(wěn)定可控，保障藥品的安全、有效。

       本指導原則涉及以下內容：前處理研究、提取純化與濃縮干燥研究、成型研究、包裝選擇研究、中試研究、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究、工藝驗證等。

       由于中藥復方組成復雜、化學成份眾多以及存在多靶點作用等特點；不同處方藥味組成不同，相同的藥味針對不同的適應癥和臨床需求，可能需要采用不同的處理工藝；制劑制備工藝、技術與方法繁多，新技術與新方法不斷涌現(xiàn)；不同的制備工藝、方法與技術所應考慮的重點，需進行研究的難點，要確定的技術參數(shù)，均有可能不同。因此中藥復方制劑生產(chǎn)工藝的研究既要遵循中醫(yī)藥理論，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗，又要遵循藥品研究的一般規(guī)律，利用現(xiàn)代研究成果，在分析處方組成和各藥味之間的關系、各藥味所含成份的理化性質和藥理作用的基礎上，結合制劑工藝和生產(chǎn)實際、環(huán)保節(jié)能等要求，綜合應用相關學科的知識，采用合理的試驗設計和評價指標，開展相關研究。鼓勵采用符合產(chǎn)品特點的新技術、新方法、新輔料。

       二、基本原則及要求

       （一）尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗

       中藥復方制劑的研究是基于中醫(yī)藥對生命、健康、疾病的認識，是以既往古籍及現(xiàn)代文獻記載以及實際臨床應用過程中的研究探索和數(shù)據(jù)積累為基礎的。中藥復方制劑工藝研究應遵循中醫(yī)藥理論，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗。因此前期的文獻研究工作越系統(tǒng)、深入，臨床應用中積累的數(shù)據(jù)越充分，越能更好地把握研究的核心和重點。

       （二）質量源于設計

       中藥復方制劑研究應基于"質量源于設計"的理念。中藥復方制劑工藝研究初期就應以臨床價值為導向，在了解藥物配伍、臨床應用等情況的基礎上，設計工藝路線和藥物劑型，通過試驗研究，理解產(chǎn)品的關鍵質量屬性和量質傳遞，確定關鍵工藝參數(shù)；根據(jù)物料性質、工藝條件等，建立能滿足產(chǎn)品質量設計要求且工藝穩(wěn)健的設計空間，如確定工藝參數(shù)控制范圍等，并根據(jù)設計空間，開展質量風險管理，確立質量控制策略和藥品質量標準體系。

       （三）整體質量評價

       中藥復方制劑生產(chǎn)工藝研究中的評價應體現(xiàn)復方整體質量特性。應結合復方中藥的特點，從臨床應用情況、組方配伍、所含的化學成份、藥理藥效等方面選擇適宜的評價指標。關注與藥品安全性及有效性的相關性。

       工藝研究選擇的指標應該是全面、科學、客觀，并盡可能是可量化的，能夠客觀反映相關工藝過程的變化，能夠反映藥物質量的整體性、一致性和藥效物質的轉移規(guī)律，保證工藝過程可控。應建立中間體/中間產(chǎn)物和工藝動態(tài)過程控制評價指標及判斷標準。應建立環(huán)境友好、成本適宜的生產(chǎn)工藝，并作為質量評價指標。

       生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設備密切相關，應樹立生產(chǎn)設備是為藥品質量服務的理念，生產(chǎn)設備的選擇應符合生產(chǎn)工藝的要求。

       （四）工藝持續(xù)改進

       為保證產(chǎn)品質量的均一穩(wěn)定，中藥復方制劑工藝持續(xù)改進具有重要意義。各研究階段確定的工藝路線和工藝參數(shù)，由于工藝條件、批量規(guī)模等因素的影響，會有一定的局限性。因此一般需要通過擴大生產(chǎn)規(guī)模進行驗證和改進，上市前應進行商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)條件驗證，確定生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)。

       中藥復方制劑新藥生產(chǎn)工藝研究中，工藝路線、關鍵工藝參數(shù)不變的前提下，工藝優(yōu)化研究工作可在確證性臨床試驗前進行。上市前各研究階段及上市后的工藝改進研究，可參照相關指導原則。

       三、主要內容

       （一）前處理研究

       藥材前處理方法包括：凈制、切制、炮炙、粉碎、滅菌等。飲片炮制研究應尊重臨床應用的飲片炮制工藝，符合中藥復方制劑研究設計的需要，符合相關技術要求。根據(jù)具體藥物特點、劑型和制劑設計等要求，如需對飲片進行粉碎、滅菌等前處理，應選擇合適的方法、設備、工藝條件和參數(shù)，確定相關質量控制要求。

       （二）提取純化、濃縮干燥研究

       中藥復方制劑成份復雜，為盡可能保留藥效物質、降低服用量、便于制劑等，一般需要經(jīng)過提取、純化處理。提取、純化技術的合理、正確運用與否直接關系到藥物療效的發(fā)揮和藥材資源的利用。中藥復方制劑提取純化、濃縮干燥研究過程中應圍繞藥物有效性和安全性，注重中醫(yī)組方配伍理論和臨床傳統(tǒng)應用經(jīng)驗（如合煎、分煎、先煎、后下等），關注組方藥味相互作用以及飲片、中間體/中間產(chǎn)物和制劑的量質傳遞，并考慮規(guī)?；a(chǎn)的可行性，安全、節(jié)能、降耗、環(huán)保等要求。

       1. 工藝路線

       不同的提取純化、濃縮干燥方法均有其特點與使用范圍，應根據(jù)工藝設計目的，并結合與治療作用及安全性相關的藥物成份的理化性質，藥效、安全性研究結果，已有的文獻報道，選擇適宜工藝路線、方法和評價指標。

       工藝路線篩選研究需要關注：

       與有效性相關的工藝路線篩選研究。對來源于臨床有效方劑的中藥復方，一般可以但不限于從以下方面考慮：1）臨床用藥經(jīng)驗。應考慮采用的工藝路線與臨床用藥（如醫(yī)療機構制劑等）工藝路線的異同，如采用與臨床用藥不同的生產(chǎn)工藝，一般宜與臨床用藥的工藝進行比較。2）藥效學試驗依據(jù)或文獻依據(jù)。藥效學試驗可以以臨床用藥形式（如湯劑）等為對照，選擇適宜的藥效模型和主要藥效學指標，進行工藝路線的對比研究。3）藥效物質基礎的比較。如與臨床用藥形式（如湯劑）對照，從物質基礎等方面進行比較。

       與安全性相關的工藝路線篩選研究。應在有效性篩選的同時考察藥物的安全性。一般可以但不限于以下方面考慮：前期臨床用藥時產(chǎn)生的不良反應、文獻報道，采用藥效試驗對比不同工藝路線時動物的安全性指標，有毒、有害成份，單次給藥**試驗結果。

       工藝合理性研究是中藥復方制劑工藝研究的基礎性工作，支持工藝路線合理性的證據(jù)越多，為后期研究提供更多保障。應注意工藝不合理可能引發(fā)的研發(fā)風險。

       1.1提取與純化工藝

       中藥復方制劑的提取應在充分理解傳統(tǒng)應用方式的基礎上，考慮飲片特點、有效成份性質以及劑型的要求，關注有效成份、有毒成份、浸出物的性質和其他質量屬性的量質傳遞。提取溶劑應盡量避免選擇使用一、二類有機溶劑。

       中藥復方制劑的純化可依據(jù)中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗或根據(jù)藥物中已確認的一些有效成份的存在狀態(tài)、極性、溶解性等設計科學、合理、穩(wěn)定、可行的工藝。但由于中藥復方制劑中成份的復雜性，應考慮純化的必要性和適宜性。

       1.2濃縮與干燥工藝

       依據(jù)物料的理化性質、制劑的要求，影響濃縮、干燥效果的因素，選擇相應工藝，使所得產(chǎn)物達到要求的相對密度、含水量等，以便于制劑成型。需確定主要工藝環(huán)節(jié)及工藝條件與考察因素。應考察主要成份，關注不穩(wěn)定成份。

       2. 工藝條件

       工藝路線初步確定后，對采用的工藝技術與方法，應進行科學、合理的試驗設計和優(yōu)化。工藝的優(yōu)選應采用準確、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標與合理的方法，在預試驗的基礎上對多因素、多水平進行考察。鼓勵新技術新方法的應用，但對于新建立的方法，應進行方法的合理性、可行性研究。

       應根據(jù)具體品種的情況選擇適宜的工藝及設備，固定工藝流程及其所用設備。

       工藝條件研究中應關注物料性質、工藝參數(shù)與產(chǎn)品質量的關系，確定關鍵工藝參數(shù)及范圍。

       2.1提取與純化工藝條件的優(yōu)化

       采用的提取方法不同，影響提取效果的因素有別，因此應根據(jù)所采用的提取方法與設備，考慮影響因素的選擇和提取參數(shù)的確定。一般需對溶媒、提取次數(shù)、提取時間等影響因素及生產(chǎn)設備、工藝條件進行選擇，優(yōu)化提取工藝。通常采用成熟公認的優(yōu)選方法，如果使用新方法應考慮其適用性。

       應根據(jù)純化的目的、擬采用方法的原理和影響因素選擇純化工藝。一般應考慮擬保留的藥效物質與去除物質的理化性質、擬制成的劑型與成型工藝的需要以及與生產(chǎn)條件的橋接。

       工藝參數(shù)的確定應有試驗依據(jù)，說明試驗方法、考察指標、驗證試驗等。工藝參數(shù)范圍的確定也應有相關研究數(shù)據(jù)支持。

       2.2濃縮與干燥工藝條件的優(yōu)化

       濃縮與干燥的方法和程度、設備和工藝參數(shù)等因素都直接影響物料中成份的穩(wěn)定，應結合制劑的要求對工藝條件進行研究和優(yōu)化。

       應研究濃縮干燥工藝方法、主要工藝參數(shù)，工藝參數(shù)范圍的確定應有相關研究數(shù)據(jù)支持。

       （三）成型研究

       中藥復方制劑成型研究應根據(jù)制劑成型所用原料的性質和用量，結合用藥經(jīng)驗、適應癥等，選擇適宜的劑型、輔料、生產(chǎn)工藝及設備。

       成型工藝的優(yōu)化，應重點描述工藝研究的主要變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)等）及相關的支持性驗證研究。

       1. 劑型選擇

       藥物劑型的不同，可能導致藥物作用效果的差異，從而關系到藥物的臨床療效及不良反應。

       劑型選擇應借鑒前期用藥經(jīng)驗，以滿足臨床醫(yī)療需要為宗旨，在對藥物理化性質、生物學特性、劑型特點等方面綜合分析的基礎上進行。應提供具有說服力的文獻依據(jù)、試驗資料，充分闡述劑型選擇的科學性、合理性、必要性。

       劑型的選擇應主要考慮以下方面：

       1.1臨床需要及用藥對象

       應考慮不同劑型可能適用于不同的臨床病證需要，以及用藥對象的順應性和生理情況等。

       1.2制劑成型所用原料的性質和用量

       中藥有效成份復雜，各成份溶解性、穩(wěn)定性，在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程各不相同，應根據(jù)藥物的性質選擇適宜的劑型。

       選擇劑型時應考慮處方量、制劑成型所用原料的量及性質、臨床用藥劑量，以及不同劑型的載藥量等。

       1.3安全性

       選擇劑型時需充分考慮藥物安全性。應關注劑型因素和給藥途徑可能產(chǎn)生的安全隱患（包括**和副作用）。

       另外，需要重視藥物制劑處方設計前研究工作。在認識藥物的基本性質、劑型特點以及制劑要求的基礎上，進行相關研究。在劑型選擇和設計中注意借鑒相關學科的理論、方法和技術。

       2. 制劑處方研究

       制劑處方研究是根據(jù)制劑成型所用原料性質、劑型特點、臨床用藥要求等，篩選適宜的輔料，確定制劑處方的過程。制劑處方研究是制劑研究的重要內容。

       2.1制劑處方前研究

       制劑處方研究是制劑成型研究的基礎，其目的是使制劑處方和制劑工藝適應工業(yè)化生產(chǎn)的要求，保證生產(chǎn)時的合理性、可行性及批間一致性。

       中藥復方制劑處方前研究中，應研究制劑成型所用原料的性質。例如，制備固體制劑應主要研究制劑成型所用原料的溶解特性、吸濕性、流動性、穩(wěn)定性、可壓性等；制備口服液體制劑應主要研究制劑成型所用原料的溶解特性、酸堿性、穩(wěn)定性以及嗅、味等。

       2.2輔料的選擇

       制劑成型工藝的研究中，應對輔料的選用進行研究。所用輔料應符合藥用要求，新輔料還應符合相關要求。

       輔料選擇一般應考慮以下原則：滿足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響藥品的檢測?？紤]到中藥復方制劑的特點，減少服用量及提高用藥順應性，制劑處方應能在盡可能少的輔料用量下獲得良好的制劑成型性。

       2.3制劑處方篩選研究

       制劑處方篩選研究應考慮以下因素：臨床用藥的要求、制劑成型所用原料和輔料的性質、劑型特點等。通過處方篩選研究，初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等。

       3.制劑成型工藝研究

       通過制劑成型研究進一步改進和完善處方設計，最終確定制劑處方、工藝和設備，并關注制劑的穩(wěn)定性。

       3.1制劑成型工藝要求

       制劑成型工藝研究一般應考慮成型工藝路線和制備技術的選擇，應注意實驗室條件與中試和生產(chǎn)的橋接，考慮大生產(chǎn)制劑設備的可行性、適應性。

       對單元操作或關鍵工藝，應進行考察，以保證質量的穩(wěn)定。應研究各工序技術條件，確定詳細的制劑成型工藝流程。在制劑過程中，對于含有毒 藥物以及用量小而活性強的藥物，應特別注意其均勻性。

       3.2制劑技術、制劑設備

       在制劑研究過程中，特定的制劑技術和設備往往可能對成型工藝，以及所使用輔料的種類、用量產(chǎn)生很大影響，應正確選用。

       在制劑研究過程中，應重點考察設備類型、工藝參數(shù)對制劑關鍵質量屬性的影響，可采用多樣化的數(shù)學建模方法開展制劑成型所用原料性質、工藝參數(shù)、關鍵質量屬性評價指標之間的相關性研究，建立關鍵物料屬性、關鍵工藝參數(shù)、制劑成型所用原料關鍵評價指標的設計空間，并探索相應的過程控制技術，以減少批間質量差異，保證藥品質量的穩(wěn)定，進而保障藥品的安全、有效。先進的制劑技術以及相應的制劑設備，是提高制劑水平和產(chǎn)品質量的重要方面，也應予以關注。

       （四）包裝選擇研究

       中藥復方制劑的包裝選擇研究主要指制劑成品、中間體/中間產(chǎn)物（如適用）直接接觸藥品的包裝材料（容器）的選擇研究，也包括次級包裝材料（容器）的選擇研究。

       應根據(jù)產(chǎn)品的影響因素及穩(wěn)定性研究結果，選擇直接接觸藥品的包裝材料（容器）。直接接觸藥品的包裝材料（容器）的選擇，應符合直接接觸藥品的包裝材料（容器）、藥品包裝標簽管理等相關要求。

       在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下，應加強藥品與直接接觸藥品的包裝材料（容器）的相容性考察。特別是含有有機溶劑的液體制劑或半固體制劑，一方面可以根據(jù)遷移試驗結果，考察包裝材料中的成份（尤其是包材的添加劑成份）是否會滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗結果，考察是否會由于包材的吸附/滲出而導致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等，從而引起安全性擔憂。采用新的直接接觸藥品的包裝材料（容器）或特定劑型直接接觸藥品的包裝材料（容器），在包裝材料（容器）的選擇研究中除應進行穩(wěn)定性試驗需要進行的項目外，還應增加適宜的考察項目。

       （五）中試研究

       中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善，是保證工藝達到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。完成中藥復方制劑生產(chǎn)工藝系列研究后，應采用與生產(chǎn)基本相符的條件進行工藝放大研究，為實現(xiàn)商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)工藝驗證提供基礎。中試研究應考慮與商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的橋接。中試研究過程要制定詳細的工藝規(guī)程，并做好記錄。

       通過中試研究，探索關鍵步驟、關鍵工藝參數(shù)控制范圍和中間體/中間產(chǎn)物（如浸膏等）的得率范圍等，發(fā)現(xiàn)工藝可行性、勞動保護、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面存在的問題，為實現(xiàn)商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)提供依據(jù)。

       中試研究設備與生產(chǎn)設備的工作原理一般應一致，主要技術參數(shù)應基本相符。中試樣品如用于臨床試驗，應當在符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范條件的車間制備。

       由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設備、生產(chǎn)車間條件、輔料、包裝等有很大差異，因此在中試研究中要結合劑型，特別要考慮如何適應生產(chǎn)的特點開展工作。

       中試研究的投料量應考慮與商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究的橋接，為商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)提供依據(jù)。投料量、中間體/中間產(chǎn)物得率、成品率是衡量中試研究可行性、穩(wěn)定性的重要指標。中試研究的投料量應達到中試研究的目的。中間體/中間產(chǎn)物得率、成品率應相對穩(wěn)定。

       中試研究一般需經(jīng)過多批次試驗，以達到工藝穩(wěn)定的目的。

       （六）商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究

       商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)重點考察在規(guī)?；瘲l件下，產(chǎn)品質量的均一性、穩(wěn)定性，特別是與臨床試驗用樣品質量的一致性，并進行對比與評估。通過研究，明確適于商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的所有工藝步驟及其工藝參數(shù)控制范圍，明確飲片、中間體/中間產(chǎn)物、質量風險點，保障工藝穩(wěn)健、環(huán)保、經(jīng)濟。

       商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)應關注與設備的匹配性、生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的流暢與便捷。產(chǎn)品質量的均一穩(wěn)定及生產(chǎn)效率是衡量規(guī)?；a(chǎn)的重要指標。

       商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的穩(wěn)定，一般需經(jīng)過多批次試驗。試驗中注意工藝參數(shù)、質量屬性關聯(lián)性，關注質量的波動性。相關記錄應完善、規(guī)范、可追溯。

       （七）工藝驗證

       應在開展臨床試驗前完成關鍵環(huán)節(jié)、關鍵工藝參數(shù)的驗證，在申請上市許可前完成完整的工藝驗證。工藝驗證的生產(chǎn)環(huán)境要符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的要求，生產(chǎn)設備要與擬定的生產(chǎn)規(guī)模相匹配。

       進行工藝驗證時，應進行工藝驗證方案的設計，按驗證方案進行驗證。驗證結束后應形成工藝驗證報告。應針對中試工藝或商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模，選擇適宜的指標，設計工藝驗證方案，考察在擬定的生產(chǎn)規(guī)模以及工藝條件和參數(shù)下，人員、設備、材料、生產(chǎn)環(huán)境、管控措施等各方面對產(chǎn)品質量帶來的影響。若擬定了設計空間或工藝參數(shù)范圍，工藝驗證中應對擬定設計空間或工藝參數(shù)范圍的極值進行考察，驗證工藝的可行性和產(chǎn)品質量的一致性。